부분 재프로그래밍으로 노화 및 알츠하이머 마우스의 기억 회복
Neuron에 발표된 연구에 따르면, OSK를 이용해 엔그램 뉴런을 부분 재프로그래밍하자 노화 마우스의 기억이 회복되고 알츠하이머병 마우스 모델의 학습 및 장기 기억 장애가 개선됐다. 해마와 전전두피질의 기억 관련 뉴런을 선택적으로 표적화한 이번 접근법은 인지 저하가 시작된 뒤에도 기능 회복 가능성을 보여줬다.
부분 재프로그래밍이 엔그램 뉴런의 기억 수행능력을 여러 마우스 실험 조건에서 회복시켰다고 Neuron에 발표된 연구가 밝혔다. EPFL Brain Mind Institute 연구진은 Oct4, Sox2 and Klf4의 3개 유전자를 짧고 정밀하게 조절된 방식으로 발현시키는 방법, 즉 OSK를 이용해 노화 마우스의 학습과 기억을 회복시키고 알츠하이머병 마우스 모델의 기억 관련 장애를 개선했다.
연구팀은 OSK를 뇌 전체에 광범위하게 적용하는 대신, 학습 중 활성화되는 엔그램 뉴런만을 표적으로 삼았다. 연구진은 마우스를 대상으로 정밀한 뇌 주입으로 전달한 유전자 치료 벡터를 사용했으며, 학습에 의해 활성화된 뉴런에 형광 표지를 붙이는 시스템과, 정의된 시간 창 동안 OSK를 잠시 켜는 스위치를 결합했다.
이 접근법은 서로 다른 종류의 기억을 뒷받침하는 것으로 알려진 뇌 영역에 적용됐다. 즉 학습과 최근 기억 회상에 중요한 해마의 치상회와, 2주 후 원격 기억 회상에 기여하는 내측 전전두피질이다. 노화 마우스에서 학습 관련 해마 엔그램 뉴런의 OSK를 잠시 활성화하자 기억이 회복됐고, 수행능력은 사실상 젊은 대조군에서 보인 수준으로 돌아갔다. 같은 접근법을 전전두피질 엔그램에 적용했을 때도 수주 전에 형성된 원격 기억이 회복됐다.
연구진은 재프로그래밍된 엔그램이 더 젊은 세포의 분자적 거동을 보인다는 점을 확인했다. 재프로그래밍된 엔그램 뉴런은 뉴런으로서의 정체성을 유지하면서, 노화와 연관된 핵 구조 변화 등을 포함해 더 젊은 상태와 관련된 분자적 특징을 나타냈다. 추가 분석에서는 엔그램 세포 내 유전자 활성과 뉴런 발화에서 나타나는 알츠하이머병 관련 변화가 OSK를 켰을 때 부분적으로 되돌려지는 것으로 나타났다.
연구팀은 이어 알츠하이머병 마우스 모델을 시험했다. 공간 학습 과제에서 이들 마우스는 비효율적인 길찾기와 손상된 기억 전략을 보였다. 치상회 엔그램을 재프로그래밍하자 훈련 중 학습 전략이 개선됐고, 전전두피질 엔그램을 표적화하자 장기 공간 기억이 회복됐다.
이번 연구는 인지 저하가 시작된 이후에도 기억과 관련된 특정 뉴런 집단의 기능을 회복시켜 기억 수행능력을 개선할 수 있음을 보여주는 개념 입증이다. OSK 발현을 소수의 뉴런과 짧은 시간 창으로 제한함으로써, 이 접근법은 세포 기능을 교란할 위험을 줄이면서 유익한 효과를 포착한다.