新たな骨格編集手法が創薬化学を前進
創薬化学で重要な分子骨格を組み替える「骨格編集」を可能にする新たな合成手法が3件報告された。可視光を用いたDNA-encoded nitroarenesの3H-azepine化、不斉S-アルキル化によるキラル硫黄骨格の構築、環状エーテルのO-to-N交換による含窒素複素環化が示されている。
研究者らは、創薬化学において重要な分子スキャフォールドを変換可能にする3つの新規骨格編集戦略を報告した。これらの手法は、生物活性分子にしばしば見られる窒素含有複素環およびキラルな硫黄骨格を合成するための新たな経路を提供する。
DNA-encoded nitroarenesに基づく骨格編集戦略により、ベンゼン骨格を有用な3H-azepineスキャフォールドへ直接変換できる。この変換は、ニトロ基から反応性の高いニトレン中間体を生成する還元剤としてP(Oi-Pr)3を存在させ、可視光によって効率的に促進される。医薬品分子への適用可能性を含む広い基質適用範囲を示す本プロトコールは、DNA-encoded 3H-azepine誘導体への効率的かつ汎用的な合成経路を提供する。したがって、DNA-encoded library合成における骨格多様化のための堅牢なプラットフォームを確立する。
amino-radical-transfer deboronation経路により可能となる、スルフェンアミドの銅触媒不斉S-アルキル化が開発された。キラルなスルフィリミンが、穏和な条件下で高収率（最大95%）かつ高いエナンチオ選択性（最大98% ee）で得られる。架橋CH2ユニットを有する異性化可能なビス（オキサゾリン）配位子が、スルフェンアミドとの銅触媒ラジカル・リレー型カップリングにおける反応性および立体選択性の双方に対する鍵因子として同定された。本手法は、脂肪族置換基を有するエナンチオマー過剰なS(IV)骨格へアクセスするための汎用プラットフォームを提供し、メディシナルケミストリーでの応用に強い可能性を示す。創薬化学で重要な各種環状骨格系として、azetidine、tetrahydrofuranなどが検討された。
R3P/ICH2CH2Iにより促進される、環状エーテルのO-to-N交換が報告された。この戦略により、tetrahydrofuranや1,4-dioxaneなど広く入手可能な環状エーテルを、生物活性分子に一般的に見られる構造モチーフである窒素含有複素環へ直接変換できる。本手法は二級および三級アミンに対して広い適合性を示し、対応する生成物を中程度から良好な収率で与える。