新規合成戦略、創薬向け3次元分子アーキテクチャを開発
新規合成手法により、創薬において3次元骨格またはバイオイソステアとして利用可能な、嵩高いシクロブタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、およびハウサンへのアクセスが可能になった。これらのアプローチにより、生物活性を維持しながら、薬物類縁体の溶解性と代謝安定性の改善が実現した。
研究者たちは、創薬のための3次元分子骨格、すなわち嵩高いシクロブタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、およびハウサンへのアクセスを可能にする新規合成戦略を開発した。これらの手法は、医薬化学においてバイオイソステアまたは骨格として機能する、これまで入手が困難であったフレームワークを提供する。
三重項ニトレン介在環拡大反応とチタン触媒シアニル化反応を融合した戦略により、隣接四置換シクロブタンアミノニトリルのジアステレオ選択的合成が可能になった。このアプローチにより、機能基で高度に修飾され、嵩高い3次元シクロブタンが得られるようになり、創薬のための骨格となり得るが、これまで入手が困難であった化合物群へのアクセスが開かれた。
別の研究では、不斉選択的銅触媒プロトホウ素化反応が開発され、メタ-ベンゼンの適切な模倣物として1,3-二置換ビシクロ[2.1.1]ヘキサンが得られるようになった。この手法は、従来困難であった置換パターンを持つ二環性骨格の立体制御された形成を実現した。得られた多用途な不斉富化ビルドブロックは、異なる薬物類縁体の構造に組み込まれ、親物質に比べて溶解性、代謝安定性、透過性が向上した。薬物類縁体は、同一の分子受容体を標的とすることで生物活性を維持し、メタ-ベンゼンのバイオイソステアとして適格であることが実証された。
別の研究では、基質依存性の発散的戦略により、1,4-ジエンの分子内エネルギー伝達介在[2+2]シクロ付加反応を通じて、広い種類のハウサンへのアクセスが可能になった。この手法は、ジ-π-メタン転位を抑制しながら急速に歪みを構築し、ハウサン化学空間の効率的探索ツールを拡張した。置換基工学により、単一および二重エネルギー伝達経路の切り替えが可能になり、優れた立体制御と幅広い官能基耐性のもと、1,3-二置換および1,2-二置換ハウサンが得られた。反応機構研究と密度汎関数理論計算は、エネルギー伝達経路を支持し、観察された選択性を説明した。