Genomik und räumliche Multiomik bringen Präzisionsmedizin von der Forschung in die klinische Praxis

Molekulare Krankheits-Signaturen integrieren technologische, biologische und rechnergestützte Fortschritte, um die Genomik von der Forschung in praktische klinische Anwendungen in der Onkologie, Neugeborenenmedizin, bei seltenen Erkrankungen und in der Pharmakogenomik zu überführen. Ein Ökosystem aus Next-Generation-Sequencing (NGS), funktioneller Genomik, Pangenomik, Genome Engineering und KI-basierten Analysewerkzeugen verändert das Gesundheitswesen, indem es den Fokus auf prädiktive, präventive und personalisierte Ansätze verlagert.

Whole genome sequencing (WGS) wurde in die Standarddiagnostik aufgenommen und revolutioniert die Pädiatrie und die Notfallmedizin durch die Möglichkeit, mittels ultraschneller Sequenzierung in nur wenigen Stunden eine genetische Diagnose zu stellen. Verteilte Cloud-Nanopore-Technologien ermöglichten die rasche Diagnose genetischer Erkrankungen in unter 8 Stunden und erleichterten lebensrettende Behandlungen für kritisch kranke Patientinnen und Patienten sowohl auf pädiatrischen als auch auf Erwachsenen-ICUs. Die GUARDIAN-Initiative in New York City screente 100.000 Neugeborene auf Gene, die mit Erkrankungen assoziiert sind, die eine sofortige klinische Intervention erfordern; dabei wurde bei etwa 3,7% der gescreenten Babys eine klinisch handlungsrelevante Variante identifiziert, die durch konventionelle Neugeborenen-Screening-Panels übersehen worden wäre. Das Vereinigte Königreich und andere große Länder haben beschlossen, WGS für alle Neugeborenen einzuführen – ein Paradigmenwechsel, der zeigt, dass Präzisionsmedizin bei einem Neugeborenen beginnt und nicht erst bei der Diagnose einer Erkrankung.

Die Krebsversorgung entwickelt sich von organbasierten Behandlungen hin zu biologiebasierten Therapieentscheidungen, wobei umfassendes genomisches Profiling (CGP) die Grundlage dieses Wandels bildet. Tumorspezifische genomische Analysen gelten als Fundament der personalisierten Medizin; sie werden genutzt, um die besten Therapieoptionen und die Prognose zu bestimmen sowie den Status der minimalen Resterkrankung (MRD) zu beurteilen und zu steuern. Die häufigsten Treibermutationen, etwa in TP53, EGFR, KRAS, PIK3CA und APC, sind gut bekannt und kommen in einer Reihe solider Tumorentitäten vor, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Brustkrebs, kolorektales Karzinom, Prostatakrebs und Melanom. Viele dieser Mutationen, die Krebs in unterschiedlichen Organen antreiben, sind mit einer Bandbreite zielgerichteter Therapien adressierbar, sodass CGP Patientinnen und Patienten mit spezifischen Mutationen präziser passenden Behandlungen zuordnen kann.

Die Wirksamkeit von CGP hat bislang den größten Einfluss auf die Therapie von NSCLC gehabt, getragen von Leitlinien, die bei fortgeschrittener Erkrankung ein breites Biomarker-Testing empfohlen haben, um handlungsrelevante Mutationen aufzudecken, die mit zielgerichteten Therapien behandelt werden können. CGP beeinflusst mittlerweile Therapieentscheidungen bei vielen der häufigsten und tödlichsten Krebsarten. Die OlympiA clinical trial mit olaparib bei Patientinnen und Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs und BRCA1- sowie BRCA2-Mutationen zeigte, dass sie im adjuvanten Setting von dem Medikament profitierten; Daten zeigten, dass eine Behandlung unmittelbar nach Erstlinieninterventionen wie Operation oder Strahlentherapie das Sterberisiko in den Folgejahren um bis zu 32% senkte.

Liquid biopsy und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) haben den Nutzen von CGP in der Krebsversorgung weiter erhöht, indem sie die Detektion von Resistenzmutationen und ein nicht-invasives Krankheitsmonitoring ermöglichen. Diese Technologien haben einen Wandel der Krebsversorgung von einem reaktiven hin zu einem antizipativen Paradigma unterstützt. In den vergangenen 10 Jahren haben sich Hybrid-Panels etabliert, um Insertionen und Deletionen (indels), Kopienzahlvarianten und strukturelle Varianten zu erfassen. Komplexere Signaturen für die Tumormutationslast (TMB) und eine Mikrosatelliteninstabilität, MSI-high, die nun in diese Tests aufgenommen sind, können die Auswahl von Immuntherapien unterstützen. In den letzten fünf Jahren gab es Fortschritte, darunter RNA-seq zur verbesserten Detektion von Fusionen und Spleißvarianten; die Sequenzierung von RNA war mit einer um 15 bis 20% höheren Wahrscheinlichkeit verbunden, Fusionen zu identifizieren, und lieferte zugleich eine klarere Momentaufnahme der Tumoraktivität.

Weltweit leiden über 300 Millionen Menschen an seltenen genetischen Erkrankungen; viele durchlaufen jahrelange Testungen ohne eindeutiges Ergebnis. Whole exome und genome sequencing haben in einigen Studien bei 60% der Fallstudien-Probandinnen und -Probanden gesicherte neurologische Diagnosen geliefert. Schnelle molekulare Diagnosen unterstützen Behandelnde dabei, potenziell früher zu intervenieren, um medizinische und genetische Untersuchungen bei Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörigen zu ermöglichen und zugleich effektivere und effizientere klinische Entscheidungen zu treffen. Die Initiativen und Ziele des weltweiten Populationsgenoms sowie des human pangenome haben gezeigt, dass sie zur Gleichberechtigung bei der globalen Varianteninterpretation und Diagnostik beitragen können.

Pharmakogenomische Tests antizipieren und zeigen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Therapieversagen auf. Evidenz belegt, dass die Genomik die Dosierung wichtiger Medikamente wie Chemotherapeutika und Antidepressiva beeinflusst, indem sie die Funktion spezifischer Enzyme bestimmt und erklärt, wie unterschiedliche Arzneimittel aufgrund genetischer Varianten metabolisiert werden. Mit der zunehmenden Nutzung in der täglichen Praxis wird erwartet, dass die Pharmakogenomik zu einem der Routinebestandteile in elektronischen Gesundheitsakten und klinischen Entscheidungsunterstützungssystemen wird.

Die CRISPR-Technologie entwickelt sich von einem labor- und forschungsbasierten Werkzeug hin zu klinischer und therapeutischer Anwendung. Bis 2025 wird erwartet, dass CRISPR-Ansätze Fortschritte in kliniktauglichen therapeutischen Pipelines erzielen und regulatorische Zulassungen erhalten.

Räumliche Multiomik ermöglicht es Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern, Patient*innenproben direkt auf eine Weise zu untersuchen, die zuvor nicht möglich war. Räumliche Biologie erlaubt es Forschenden, zwei entscheidende Fragen gleichzeitig zu beantworten: welche Zellen in einer Probe vorhanden sind und was sie tun. Bevor räumliche Techniken verfügbar waren, mussten Forschende auf Bulk-Analysen zurückgreifen, die einen Überblick über Gen- oder Proteinexpression in der gesamten Probe liefern. Mit dem Aufkommen von Single-Cell-Methoden wurde es möglich, diese Ergebnisse einzugrenzen; dennoch können diese Techniken weiterhin keine detaillierten Informationen über die Gewebearchitektur oder die Interaktionen zwischen Zellen liefern.

Am Spatial Multiomics Core der Mayo Clinic konzentriert sich der Großteil der eingehenden Anfragen auf die Onkologie, wo das Aufdecken von Interaktionen zwischen Tumor- und Immunzellen entscheidend ist, um die zugrunde liegende Biologie zu verstehen. Das Core-Team entwickelt aktiv Omics-Technologien, die über erste Entdeckungen hinausgehen, und erweitert sie in Richtung Monitoring des Krankheitsverlaufs und der Patient*innenreaktionen auf medizinische Interventionen. Laufende Programme verfolgen die Effekte von RNA- und CRISPR-basierten Therapeutika auf ihre zellulären Zielstrukturen im räumlichen Kontext.

In einer aktuellen Studie nutzten Forschende hochauflösende räumliche Transkriptomik, um aufzudecken, wie der räumliche Kontext die Genexpression und die Plastizität von Tumorzellen beim Merkel cell carcinoma (MCC), einer seltenen, aber aggressiven Form von Hautkrebs, beeinflussen kann. Dadurch identifizierten sie potenzielle prognostische Marker des Tumorverhaltens sowie therapeutische Zielstrukturen zur Vermeidung von Resistenzen. Sind MCC-Zellen von normalen Keratinozyten umgeben, werden sie ebenfalls normaler – auch wenn sie denselben genetischen Hintergrund beibehalten. Seit Forschende vor etwa vier Jahren erstmals räumliche Transkriptomik in ihrer Arbeit einsetzten, gab es erhebliche technologische Fortschritte hinsichtlich Durchsatz, Auflösung und Abdeckung, die durch kommerziell verfügbare Geräte und Werkzeuge bereitgestellt werden.