Genômica e multiômica espacial impulsionam a medicina de precisão da pesquisa à prática clínica

Assinaturas moleculares de doenças estão integrando avanços tecnológicos, biológicos e computacionais para transformar a genômica de pesquisa em aplicações clínicas práticas em oncologia, medicina neonatal, doenças raras e farmacogenômica. Um ecossistema de sequenciamento de nova geração (NGS), genômica funcional, pangenômica, engenharia genômica e ferramentas analíticas baseadas em IA está mudando a saúde ao deslocar o foco para abordagens preditivas, preventivas e personalizadas.

O sequenciamento de genoma inteiro (WGS) foi incorporado ao diagnóstico padrão, revolucionando a pediatria e a medicina de emergência com a capacidade de estabelecer diagnósticos genéticos em poucas horas por meio de sequenciamento ultrarrápido. Tecnologias de nanoporo distribuídas em nuvem permitiram o diagnóstico rápido de condições genéticas em menos de 8 horas, viabilizando tratamentos que salvam vidas para pacientes em estado crítico em UTIs pediátricas e de adultos. A iniciativa GUARDIAN, na cidade de Nova York, rastreou 100.000 recém-nascidos para genes associados a condições que justificam intervenção clínica imediata, identificando com sucesso uma variante acionável em aproximadamente 3,7% dos bebês triados — algo que teria passado despercebido por painéis convencionais de triagem neonatal. O Reino Unido e outros grandes países decidiram implementar WGS para todos os recém-nascidos, demonstrando uma mudança de paradigma na qual a medicina de precisão começa com o recém-nascido, e não simplesmente com o diagnóstico de uma doença.

O cuidado oncológico está evoluindo de um tratamento baseado no órgão para decisões terapêuticas baseadas na biologia, tendo o perfil genômico abrangente (CGP) como alicerce dessa mudança. A análise genômica específica do tumor é considerada a base da medicina personalizada, utilizada para determinar as melhores opções de tratamento e prognóstico, além de avaliar e manejar o status da doença residual mínima (MRD). As mutações driver mais comuns, como as em TP53, EGFR, KRAS, PIK3CA e APC, são bem conhecidas e estão presentes em diversos tipos de tumores sólidos, como câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), câncer de mama, câncer colorretal, câncer de próstata e melanoma. Muitas dessas mutações que impulsionam cânceres em diferentes órgãos têm uma gama de terapias-alvo, permitindo que o CGP faça um pareamento mais preciso entre pacientes com mutações específicas e tratamentos apropriados.

A eficácia do CGP teve, até o momento, seu maior impacto ao orientar tratamentos de NSCLC, impulsionada por diretrizes que incentivaram testes amplos de biomarcadores em doença avançada para revelar mutações acionáveis que poderiam ser abordadas com terapias-alvo. Hoje, o CGP influencia decisões terapêuticas em muitos dos cânceres mais comuns e mais letais. O ensaio clínico OlympiA, com olaparib em pacientes com câncer de mama HER2-negativo com mutações em BRCA1 e BRCA2, mostrou benefício do fármaco no cenário adjuvante, com dados indicando que tratá-las diretamente após intervenções de primeira linha, como cirurgia ou radioterapia, reduziu o risco de morte em até 32% nos anos subsequentes.

A biópsia líquida e o DNA tumoral circulante (ctDNA) aumentaram ainda mais a utilidade do CGP no cuidado oncológico, permitindo a detecção de mutações de resistência e o monitoramento da doença de forma não invasiva. Essas tecnologias possibilitaram uma mudança no cuidado do câncer de um paradigma reativo para um antecipatório. Nos últimos 10 anos, painéis híbridos surgiram para capturar inserções e deleções (indels), variantes no número de cópias e variantes estruturais. Assinaturas mais complexas de carga mutacional tumoral (TMB) e instabilidade de microssatélites alta (MSI)-high, agora incluídas nesses ensaios, podem orientar a seleção de imunoterapias. Os últimos cinco anos trouxeram avanços que incluem RNA-seq para melhorar a detecção de fusões e variantes de splicing, sendo que o sequenciamento de RNA está associado a uma probabilidade 15 a 20% maior de identificar fusões, além de fornecer um retrato mais claro da atividade tumoral.

Mais de 300 milhões de pessoas sofrem de doenças genéticas raras no mundo, e muitas passam anos realizando exames sem resultados conclusivos. Em alguns estudos, o sequenciamento de exoma inteiro e de genoma inteiro forneceu diagnósticos neurológicos confirmados para 60% dos participantes de estudos de caso. Diagnósticos moleculares rápidos apoiam os profissionais a potencialmente intervir mais cedo, a fim de viabilizar testes médicos e genéticos em pacientes e seus familiares, bem como favorecer decisões clínicas mais eficazes e eficientes. As iniciativas e metas do genoma populacional mundial e do pangenoma humano demonstraram a capacidade de contribuir para a equidade na interpretação global de variantes e no diagnóstico.

O teste farmacogenômico antecipa e revela o aumento da probabilidade de reações adversas a medicamentos e falhas terapêuticas. Evidências mostram que a genômica impacta a dosagem de fármacos importantes, como quimioterápicos e antidepressivos, ao determinar a função de enzimas específicas e como diferentes medicamentos são metabolizados em função de variantes genéticas. Com maior utilização na prática diária, espera-se que a farmacogenômica se torne um dos recursos rotineiros em prontuários eletrônicos e sistemas de suporte à decisão clínica.

A tecnologia CRISPR está avançando de uma ferramenta baseada em laboratório e pesquisa para aplicação clínica e terapêutica. Até 2025, espera-se que abordagens com CRISPR apresentem avanços em pipelines terapêuticos em nível clínico e obtenham aprovações regulatórias.

A multiômica espacial permite que cientistas interroguem diretamente amostras de pacientes de uma forma que antes não era possível. A biologia espacial permite que pesquisadores respondam a duas perguntas críticas ao mesmo tempo: quais células estão em uma amostra e o que elas estão fazendo. Antes do surgimento das técnicas espaciais, os pesquisadores precisavam recorrer a análises em massa, que forneciam uma visão geral da expressão gênica ou proteica em toda a amostra. Com a chegada de métodos de célula única, tornou-se possível refinar esses resultados, mas essas técnicas ainda não conseguem fornecer informações detalhadas sobre a arquitetura do tecido ou as interações entre as células.

No Spatial Multiomics Core da Mayo Clinic, a maioria das solicitações recebidas concentra-se em oncologia, onde revelar interações entre o tumor e células imunes é essencial para compreender a biologia subjacente. O core está desenvolvendo ativamente tecnologias ômicas que vão além das descobertas iniciais, expandindo-se para o monitoramento do curso da doença e das respostas dos pacientes a intervenções médicas. Programas em andamento estão acompanhando os efeitos de terapêuticas baseadas em RNA e CRISPR sobre seus alvos celulares dentro de um contexto espacial.

Em um estudo recente, pesquisadores usaram transcriptômica espacial de alta resolução para revelar como o contexto espacial pode influenciar a expressão gênica e a plasticidade de células tumorais no carcinoma de células de Merkel (MCC), uma forma rara, porém agressiva, de câncer de pele. Isso os levou a identificar potenciais marcadores prognósticos do comportamento tumoral e alvos terapêuticos para prevenir resistência. Se as células de MCC estiverem cercadas por queratinócitos normais, elas também se tornam mais normais, mesmo mantendo o mesmo pano de fundo genético. Desde que os pesquisadores começaram a usar transcriptômica espacial em seu trabalho de pesquisa há cerca de quatro anos, houve avanços tecnológicos significativos em termos de throughput, resolução e cobertura oferecidos por equipamentos e ferramentas comercialmente disponíveis.