Le métabolisme stromal dominerait la suppression immunitaire dans le microenvironnement tumoral
Une revue souligne que le métabolisme des cellules stromales dans le microenvironnement tumoral domine la suppression immunitaire. Les fibroblastes associés au cancer et les adipocytes libèrent des métabolites qui altèrent l'immunité antitumorale tout en favorisant les cellules immunitaires pro-tumorales. Cibler ces réseaux métaboliques pourrait restaurer la fonction immunitaire et renforcer l'efficacité de l'immunothérapie.
Le métabolisme des cellules stromales non malignes dans le microenvironnement tumoral, en particulier celui des fibroblastes associés au cancer et des adipocytes, est une force dominante qui sculpte les réponses immunitaires et entraîne une résistance thérapeutique, selon une revue récente. Les résultats soulignent comment ces hubs métaboliquement actifs libèrent et redistribuent des métabolites clés tels que le lactate, les acides gras et les acides aminés pour moduler à la fois les cellules tumorales et les cellules immunitaires infiltrantes.
Le microenvironnement tumoral est un écosystème complexe dans lequel les cellules malignes coexistent avec diverses populations stromales et immunitaires. Alors que les programmes métaboliques intrinsèques aux tumeurs ont été largement étudiés, de nouvelles preuves indiquent que le métabolisme stromal est le principal orchestrateur de la communication intercellulaire. Les fibroblastes associés au cancer adoptent souvent un phénotype glycolytique, produisant de grandes quantités de lactate qui suppriment l'activité immunitaire cytotoxique et favorisent l'angiogenèse. Ils reprogramment également le métabolisme du glucose, des acides aminés et des lipides, et sécrètent des médiateurs paracrines qui stimulent la prolifération tumorale et l'échappement immunitaire.
Les adipocytes associés au cancer, historiquement reconnus pour le stockage des lipides, subissent des changements de type dédifférenciation après avoir reçu des signaux dérivés de la tumeur. Ils perdent leur capacité de stockage des lipides et libèrent à la place des cytokines, des adipokines et des acides gras qui reprogramment le métabolisme des cellules immunitaires et favorisent un microenvironnement permissif pour la tumeur, propice à la croissance et aux métastases.
Ces échanges métaboliques créent un environnement restreint en nutriments et immunosuppresseur qui a des effets variables sur différents sous-ensembles immunitaires. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et les cellules tueuses naturelles présentent une prolifération réduite, une production de cytokines et une capacité cytolytique diminuées, tandis que les populations pro-tumorales telles que les macrophages polarisés M2 et les lymphocytes T régulateurs bénéficient d'un avantage métabolique. La revue identifie en outre des mécanismes incluant la compétition pour les nutriments, le remodelage mitochondrial, le déséquilibre redox et le réencodage immunométabolique comme moteurs clés de cet état immunosuppresseur.
Déchiffrer ces interactions métaboliques multicouches, note l'étude, pourrait établir une base pour reprogrammer le microenvironnement tumoral, restaurer la compétence immunitaire et améliorer l'efficacité des immunothérapies actuelles grâce à des interventions ciblant le métabolisme.