腫瘍微小環境での免疫抑制、間質代謝が支配的であることが判明
レビュー論文は、腫瘍微小環境における間質細胞代謝が免疫抑制を支配していることを強調している。癌関連線維芽細胞と脂肪細胞は代謝産物を放出し、抗腫瘍免疫を損なう一方、腫瘍促進性の免疫細胞を有利にする。これらの代謝ネットワークを標的にすることで、免疫機能を回復し、免疫療法の効果を高める可能性がある。
最近のレビューによると、腫瘍微小環境内の非悪性間質細胞、特に癌関連線維芽細胞と脂肪細胞の代謝は、免疫応答を形成し治療抵抗性を促進する支配的な力である。これらの代謝活性ハブが乳酸、脂肪酸、アミノ酸などの主要代謝産物を放出・再分配し、腫瘍細胞と浸潤免疫細胞の両方を調節する様子が明らかになった。
腫瘍微小環境は、悪性細胞が多様な間質細胞および免疫細胞集団と共存する複雑な生態系である。腫瘍固有の代謝プログラムは広く研究されてきたが、新たなエビデンスは間質代謝が細胞間コミュニケーションの主要な指揮者であることを示している。癌関連線維芽細胞はしばしば解糖系表現型を採用し、大量の乳酸を産生して細胞傷害性免疫活性を抑制し、血管新生を促進する。また、グルコース、アミノ酸、脂質代謝を再プログラムし、腫瘍増殖と免疫逃避を刺激するパラクリン因子を分泌する。
癌関連脂肪細胞は、歴史的に脂質貯蔵として認識されてきたが、腫瘍由来のシグナルを受けて脱分化様変化を起こす。脂質貯蔵能力を失い、代わりにサイトカイン、アディポカイン、脂肪酸を放出して免疫細胞代謝を再配線し、癌の成長と転移を支援する腫瘍許容性ニッチを育成する。
これらの代謝交換は、栄養制限的かつ免疫抑制的な環境を創り出し、その影響は免疫サブセットによって異なる。細胞傷害性CD8+ Tリンパ球とナチュラルキラー細胞は増殖、サイトカイン産生、細胞溶解能の低下を示す一方、M2分極マクロファージや制御性T細胞などの腫瘍促進性集団は代謝的優位性を得る。レビューはさらに、栄養競合、ミトコンドリアリモデリング、酸化還元不均衡、免疫代謝再配線などのメカニズムをこの免疫抑制状態の主要な推進因子として特定している。
この多層的な代謝相互作用を解読することで、腫瘍微小環境の再プログラム、免疫能力の回復、そして代謝標的介入による現在の免疫療法の効果向上の基盤が確立される可能性がある、と研究は述べている。