Stoffwechsel von Stromazellen dominiert Immunsuppression in der Tumormikroumgebung
Ein Review zeigt, dass der Stoffwechsel von Stromazellen in der Tumormikroumgebung die Immunsuppression dominiert. Krebsassoziierte Fibroblasten und Adipozyten setzen Metaboliten frei, die die Antitumorimmunität beeinträchtigen und gleichzeitig tumorfördernde Immunzellen begünstigen. Die gezielte Beeinflussung dieser metabolischen Netzwerke könnte die Immunfunktion wiederherstellen und die Wirksamkeit von Immuntherapien steigern.
Der Stoffwechsel nicht-maligner Stromazellen in der Tumormikroumgebung, insbesondere von krebsassoziierten Fibroblasten und Adipozyten, ist laut einer aktuellen Übersichtsarbeit eine dominierende Kraft, die Immunantworten formt und Therapieresistenzen antreibt. Die Ergebnisse zeigen, wie diese metabolisch aktiven Knotenpunkte Schlüsselmetaboliten wie Laktat, Fettsäuren und Aminosäuren freisetzen und umverteilen, um sowohl Tumorzellen als auch infiltrierende Immunzellen zu modulieren.
Die Tumormikroumgebung ist ein komplexes Ökosystem, in dem maligne Zellen mit verschiedenen Stroma- und Immunpopulationen koexistieren. Während tumorintrinsische Stoffwechselprogramme umfassend untersucht wurden, deuten neuere Erkenntnisse nun auf den Stromastoffwechsel als Hauptorganisator der interzellulären Kommunikation hin. Krebsassoziierte Fibroblasten nehmen häufig einen glykolytischen Phänotyp an und produzieren große Mengen an Laktat, das die zytotoxische Immunaktivität unterdrückt und die Angiogenese fördert. Sie reprogrammieren auch den Glukose-, Aminosäure- und Lipidstoffwechsel und sezernieren parakrine Mediatoren, die die Tumorproliferation und Immunflucht stimulieren.
Krebsassoziierte Adipozyten, historisch für die Lipidspeicherung bekannt, durchlaufen dedifferenzierungsähnliche Veränderungen, nachdem sie tumorabgeleitete Signale empfangen. Sie verlieren ihre Lipidspeicherkapazität und setzen stattdessen Zytokine, Adipokine und Fettsäuren frei, die den Immunzellstoffwechsel umprogrammieren und eine tumorpermissive Nische schaffen, die das Krebswachstum und die Metastasierung unterstützt.
Diese metabolischen Austausche schaffen eine nährstoffarme und immunsuppressive Umgebung, die je nach Immunsubtyp unterschiedliche Auswirkungen hat. Zytotoxische CD8+ T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen zeigen eine verminderte Proliferation, Zytokinproduktion und zytolytische Kapazität, während tumorfördernde Populationen wie M2-polarisierte Makrophagen und regulatorische T-Zellen einen metabolischen Vorteil erlangen. Die Übersichtsarbeit identifiziert darüber hinaus Mechanismen wie Nährstoffkonkurrenz, mitochondriales Remodelling, Redox-Ungleichgewicht und immunmetabolisches Rewiring als Haupttreiber dieses immunsuppressiven Zustands.
Die Entschlüsselung dieser vielschichtigen metabolischen Interaktionen, so die Studie, könnte eine Grundlage für die Reprogrammierung der Tumormikroumgebung, die Wiederherstellung der Immunkompetenz und die Steigerung der Wirksamkeit aktueller Immuntherapien durch stoffwechselgerichtete Interventionen schaffen.