Se descubre que el metabolismo estromal domina la inmunosupresión en el microambiente tumoral
Una revisión destaca que el metabolismo de las células estromales en el microambiente tumoral domina la inmunosupresión. Los fibroblastos asociados al cáncer y los adipocitos liberan metabolitos que perjudican la inmunidad antitumoral mientras favorecen a las células inmunitarias promotoras de tumores. Atacar estas redes metabólicas podría restaurar la función inmunitaria y aumentar la eficacia de la inmunoterapia.
El metabolismo de las células estromales no malignas dentro del microambiente tumoral, en particular de los fibroblastos asociados al cáncer y los adipocitos, es una fuerza dominante que esculpe las respuestas inmunitarias y impulsa la resistencia terapéutica, según una revisión reciente. Los hallazgos destacan cómo estos hubs metabólicamente activos liberan y redistribuyen metabolitos clave como lactato, ácidos grasos y aminoácidos para modular tanto las células tumorales como las células inmunitarias infiltrantes.
El microambiente tumoral es un ecosistema complejo en el que las células malignas coexisten con diversas poblaciones estromales e inmunitarias. Si bien los programas metabólicos intrínsecos del tumor se han estudiado ampliamente, la evidencia emergente apunta ahora al metabolismo estromal como el principal orquestador de la comunicación intercelular. Los fibroblastos asociados al cáncer a menudo adoptan un fenotipo glucolítico, produciendo grandes cantidades de lactato que suprimen la actividad inmunitaria citotóxica y promueven la angiogénesis. También reprograman el metabolismo de la glucosa, los aminoácidos y los lípidos, y secretan mediadores paracrinos que estimulan la proliferación tumoral y la evasión inmunitaria.
Los adipocitos asociados al cáncer, históricamente reconocidos por el almacenamiento de lípidos, sufren cambios similares a la desdiferenciación al recibir señales derivadas del tumor. Pierden su capacidad de almacenamiento de lípidos y en su lugar liberan citocinas, adipocinas y ácidos grasos que reconfiguran el metabolismo de las células inmunitarias y fomentan un nicho permisivo para el tumor que favorece el crecimiento y la metástasis del cáncer.
Estos intercambios metabólicos crean un ambiente restringido en nutrientes e inmunosupresor que varía en sus efectos sobre diferentes subconjuntos inmunitarios. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos y las células asesinas naturales muestran una reducción en la proliferación, producción de citocinas y capacidad citolítica, mientras que las poblaciones promotoras de tumores, como los macrófagos polarizados M2 y las células T reguladoras, obtienen una ventaja metabólica. La revisión identifica además mecanismos como la competencia por nutrientes, la remodelación mitocondrial, el desequilibrio redox y la reprogramación inmunometabólica como impulsores clave de este estado inmunosupresor.
Descifrar estas interacciones metabólicas multicapa, señala el estudio, podría establecer una base para reprogramar el microambiente tumoral, restaurar la competencia inmunitaria y mejorar la eficacia de las inmunoterapias actuales mediante intervenciones dirigidas al metabolismo.