L'édition de bases in vivo du gène CHD3 corrige les anomalies comportementales chez un modèle murin

L'édition de bases in vivo a corrigé une mutation pathogène du gène CHD3 et rétabli un comportement normal chez un modèle murin humanisé du syndrome de Snijders Blok–Campeau (SNIBCPS), un trouble neurodéveloppemental causé par des variants pathogènes de CHD3. L'étude a conçu un éditeur de bases adénine intégrant TadA (TeABE) et l'a administré dans tout le cerveau à l'aide d'un système à double virus adéno-associé (AAV), rétablissant les niveaux de protéine CHD3 et atténuant les déficits de communication sociale, de cognition et de coordination motrice. Ces résultats établissent l'édition de bases in vivo comme une approche thérapeutique viable pour les maladies neurodéveloppementales liées à CHD3 et démontrent qu'une correction précise d'une seule base dans le cerveau postnatal peut restaurer la dose et la fonction de la protéine.

Le SNIBCPS est un trouble autosomique dominant décrit pour la première fois en 2018, avec plus de 100 cas rapportés. Il se manifeste par une déficience intellectuelle, des comportements de type autistique, des déficits moteurs, et s'accompagne fréquemment de troubles du spectre autistique. La plupart des cas sont causés par des variants mononucléotidiques ; le variant récurrent p.R1025W accélère la dégradation de la protéine CHD3. Les chercheurs ont généré un modèle murin humanisé (Chd3hR1025W/+) qui reproduisait les caractéristiques clés du syndrome, notamment une réduction des niveaux de protéine CHD3 et des anomalies de la communication sociale, de la cognition et de la coordination motrice.

L'équipe a conçu TeABE pour convertir la paire de bases mutante A•T en G•C et l'a administré au cerveau via un système à double AAV par injection intraveineuse, une approche permettant une pénétration efficace à travers la barrière hémato-encéphalique. Ils ont obtenu une correction efficace sur cible A•T-vers-G•C dans plusieurs régions corticales et hippocampiques, avec une activité hors cible minimale. L'édition par TeABE a rétabli les niveaux de CHD3 et atténué les anomalies comportementales chez les souris.

Chez les primates non humains, l'administration intrathécale de vecteurs AAV9 codant pour TeABE a permis une transduction cérébrale étendue et une reconstitution de l'éditeur, confirmant la faisabilité translationnelle.

L'édition de bases est une approche optimisée qui permet une édition précise d'une seule base sans cassures double-brin de l'ADN, une limitation du CRISPR–Cas9. Les éditeurs de bases adénine convertissent A•T en G•C. Les auteurs notent que la thérapie génique par édition de bases a déjà montré son efficacité dans le syndrome de Hutchinson–Gilford progeria, l'amyotrophie spinale, les troubles du spectre autistique et les maladies génétiques cardiaques et rétiniennes dans des modèles murins, offrant un cadre pour le traitement des troubles neurodéveloppementaux monogéniques.