Edição de base in vivo do CHD3 reverte anormalidades comportamentais em modelo de camundongo

A edição de base in vivo corrigiu uma mutação causadora de doença no gene CHD3 e reverteu anormalidades comportamentais em um modelo de camundongo humanizado da síndrome de Snijders Blok–Campeau (SNIBCPS), um distúrbio do neurodesenvolvimento causado por variantes patogênicas no CHD3. O estudo desenvolveu um editor de base de adenina com TadA incorporado (TeABE) e o administrou em todo o cérebro usando um sistema de vírus adeno-associado (AAV) duplo, restaurando os níveis da proteína CHD3 e melhorando déficits na comunicação social, cognição e coordenação motora. Esses achados estabelecem a edição de base in vivo como uma abordagem terapêutica viável para a doença do neurodesenvolvimento relacionada ao CHD3 e demonstram que a correção precisa de base única no cérebro pós-natal pode restaurar a dosagem e a função da proteína.

A SNIBCPS é um distúrbio autossômico dominante descrito pela primeira vez em 2018, com mais de 100 casos relatados. Manifesta-se com deficiência intelectual, comportamentos semelhantes ao autismo, déficits motores e é frequentemente acompanhada por transtorno do espectro autista. A maioria dos casos é causada por variantes de nucleotídeo único; a variante recorrente p.R1025W acelera a degradação da proteína CHD3. Os pesquisadores geraram um modelo de camundongo humanizado (Chd3hR1025W/+) que recapitulou características-chave da síndrome, incluindo níveis reduzidos da proteína CHD3 e anormalidades na comunicação social, cognição e coordenação motora.

A equipe desenvolveu o TeABE para converter o par de bases mutante A•T em G•C e o administrou ao cérebro usando um sistema de AAV duplo por injeção intravenosa, uma abordagem que permitiu penetração eficaz através da barreira hematoencefálica. Eles alcançaram correção eficiente e específica de A•T para G•C em múltiplas regiões corticais e hipocampais, com atividade bystander mínima. A edição com TeABE restaurou os níveis de CHD3 e melhorou as anormalidades comportamentais nos camundongos.

Em primatas não humanos, a administração intratecal de vetores AAV9 que codificam o TeABE alcançou ampla transdução cerebral e reconstituição do editor, apoiando a viabilidade translacional.

A edição de base é uma abordagem otimizada que permite a edição precisa de uma única base sem quebras de fita dupla no DNA, uma limitação do CRISPR–Cas9. Os editores de base de adenina convertem A•T em G•C. Os autores observam que a terapia gênica por edição de base já demonstrou sucesso anteriormente na síndrome de Hutchinson–Gilford, na atrofia muscular espinhal, no TEA e em doenças genéticas cardíacas e da retina em modelos de camundongos, oferecendo uma estrutura para o tratamento de distúrbios monogênicos do neurodesenvolvimento.