La edición de bases in vivo de CHD3 rescata anomalías conductuales en un modelo de ratón

La edición de bases in vivo corrigió una mutación causante de enfermedad en el gen CHD3 y rescató anomalías conductuales en un modelo de ratón humanizado del síndrome de Snijders Blok-Campeau (SNIBCPS), un trastorno del neurodesarrollo causado por variantes patogénicas en CHD3. El estudio diseñó un editor de bases de adenina con TadA integrado (TeABE) y lo administró en todo el cerebro mediante un sistema de doble virus adenoasociado (AAV), restaurando los niveles de la proteína CHD3 y mejorando los déficits en comunicación social, cognición y coordinación motora. Estos hallazgos establecen la edición de bases in vivo como un enfoque terapéutico viable para la enfermedad del neurodesarrollo relacionada con CHD3 y demuestran que una corrección precisa de una sola base en el cerebro postnatal puede restaurar la dosis y la función de la proteína.

El SNIBCPS es un trastorno autosómico dominante descrito por primera vez en 2018, con más de 100 casos reportados. Se manifiesta con discapacidad intelectual, conductas similares al autismo, déficits motores y con frecuencia se acompaña de trastorno del espectro autista. La mayoría de los casos están causados por variantes de un solo nucleótido; la variante recurrente p.R1025W acelera la degradación de la proteína CHD3. Los investigadores generaron un modelo de ratón humanizado (Chd3hR1025W/+) que reprodujo las características clave del síndrome, incluidos niveles reducidos de CHD3 y anomalías en la comunicación social, la cognición y la coordinación motora.

El equipo diseñó TeABE para convertir el par de bases mutante A•T en G•C y lo administró al cerebro mediante un sistema de doble AAV por inyección intravenosa, un enfoque que permitió una penetración eficaz a través de la barrera hematoencefálica. Lograron una corrección eficaz y específica de A•T a G•C en múltiples regiones corticales e hipocampales con una actividad bystander mínima. La edición con TeABE restauró los niveles de CHD3 y mejoró las anomalías conductuales en los ratones.

En primates no humanos, la administración intratecal de vectores AAV9 que codifican TeABE logró una amplia transducción cerebral y la reconstitución del editor, lo que respalda su viabilidad traslacional.

La edición de bases es un enfoque optimizado que permite una edición precisa de una sola base sin roturas de doble cadena en el ADN, una limitación de CRISPR-Cas9. Los editores de bases de adenina convierten A•T en G•C. Los autores señalan que la terapia génica de edición de bases ha mostrado previamente éxito en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, la atrofia muscular espinal, el TEA y enfermedades cardíacas y retinianas genéticas en modelos de ratón, lo que ofrece un marco para el tratamiento de trastornos del neurodesarrollo monogénicos.