CHD3のin vivo塩基編集がマウスモデルの行動異常を改善

In vivo塩基編集により、CHD3遺伝子の病因変異が修正され、CHD3の病原性変異によって引き起こされる神経発達障害であるSnijders Blok–Campeau症候群（SNIBCPS）のヒト化マウスモデルにおいて行動異常が改善された。本研究では、TadAを組み込んだアデニン塩基編集因子（TeABE）を設計し、デュアルアデノ随伴ウイルス（AAV）システムを用いて脳全体に送達することで、CHD3タンパク質レベルを回復させ、社会的コミュニケーション、認知、運動協調における欠陥を改善した。これらの知見は、in vivo塩基編集がCHD3関連神経発達障害に対する実行可能な治療アプローチであることを確立し、出生後脳における正確な一塩基修正がタンパク質の量と機能を回復させ得ることを実証するものである。

SNIBCPSは2018年に初めて報告された常染色体顕性（優性）遺伝性疾患であり、100例以上が報告されている。知的障害、自閉症様行動、運動障害として現れ、しばしば自閉スペクトラム症を伴う。ほとんどの症例は一塩基変異によって引き起こされ、再発性変異p.R1025WはCHD3タンパク質の分解を促進する。研究者らは、CHD3タンパク質レベルの低下や社会的コミュニケーション、認知、運動協調の異常など、この症候群の主要な特徴を再現するヒト化マウスモデル（Chd3hR1025W/+）を作出した。

研究チームは、変異A•T塩基対をG•Cに変換するTeABEを設計し、静脈内注射によるデュアルAAVシステムを用いて脳に送達した。このアプローチにより、血液脳関門を効果的に通過することが可能となった。彼らは、複数の皮質および海馬領域にわたって効率的なオンターゲットA•T→G•C修正を達成し、bystander活性は最小限であった。TeABE編集はCHD3レベルを回復させ、マウスにおける行動異常を改善した。

非ヒト霊長類において、TeABEをコードするAAV9ベクターの髄腔内送達は、広範な脳への導入と編集因子の再構成を達成し、臨床応用への実現可能性を支持した。

塩基編集は、CRISPR–Cas9の限界であるDNA二本鎖切断を伴わずに、正確な一塩基編集を可能にする最適化されたアプローチである。アデニン塩基編集因子はA•TをG•Cに変換する。著者らは、塩基編集遺伝子治療がこれまでにハッチンソン・ギルフォード早老症候群、脊髄性筋萎縮症、ASD、遺伝性心疾患および網膜疾患のマウスモデルで成功を示しており、単一遺伝子性神経発達障害の治療の枠組みを提供すると述べている。