CHD3体内碱基编辑可挽救小鼠模型的行为异常

体内碱基编辑纠正了CHD3基因中的一个致病突变，并在Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS）的人源化小鼠模型中逆转了行为异常。SNIBCPS是一种由CHD3致病性变异引起的神经发育障碍。该研究设计了一种嵌入TadA的腺嘌呤碱基编辑器（TeABE），并通过双腺相关病毒（AAV）系统将其递送至全脑，恢复了CHD3蛋白水平，改善了社交沟通、认知和运动协调方面的缺陷。这些发现确立了体内碱基编辑作为CHD3相关神经发育疾病的一种可行治疗方法，并证明出生后大脑中的精准单碱基校正可以恢复蛋白质的剂量和功能。

SNIBCPS是一种常染色体显性遗传病，于2018年首次被描述，目前已有超过100例报告。其表现为智力障碍、自闭症样行为、运动缺陷，并常伴有自闭症谱系障碍。大多数病例由单核苷酸变异引起；其中复发性变异p.R1025W会加速CHD3蛋白降解。研究人员构建了一种人源化小鼠模型（Chd3hR1025W/+），该模型重现了该综合征的关键特征，包括CHD3蛋白水平降低以及社交沟通、认知和运动协调方面的异常。

研究团队设计了TeABE，将突变的A•T碱基对转换为G•C，并通过双AAV系统经静脉注射递送至大脑，该方法能够有效穿透血脑屏障。他们在多个皮层和海马区域实现了高效的靶向A•T到G•C校正，且旁观者活性极低。TeABE编辑恢复了CHD3蛋白水平，并改善了小鼠的行为异常。

在非人灵长类动物中，鞘内递送编码TeABE的AAV9载体实现了广泛的大脑转导和编辑器重建，支持了转化可行性。

碱基编辑是一种优化方法，能够在不需要DNA双链断裂的情况下实现精准的单碱基编辑，而DNA双链断裂正是CRISPR–Cas9的一个局限性。腺嘌呤碱基编辑器可将A•T转换为G•C。作者指出，碱基编辑基因治疗此前已在小鼠模型中的Hutchinson–Gilford早老综合征、脊髓性肌萎缩症、自闭症谱系障碍以及遗传性心脏病和视网膜疾病中显示出成功，为单基因神经发育障碍的治疗提供了框架。