Les contenus les plus consultés de Drug Hunter en 2025 mettent en lumière les tendances du secteur

Titre : Les contenus les plus consultés de Drug Hunter en 2025 mettent en lumière les tendances du secteur

Label : Tendances et ressources en discovery de médicaments 2025

Résumé : En 2025, les ressources, revues et études de cas les plus consultées de Drug Hunter ont reflété des tendances clés de la découverte de médicaments, notamment l’essor des macrocycles oraux, les avancées des nouvelles modalités, et le basculement de l’immunologie des biologiques vers les petites molécules.

Points clés :

• Cinq des 10 études de cas les plus populaires portaient sur des macrocycles oraux, illustrant leur évolution d’une chimie de niche vers une stratégie de conception intentionnelle pour s’attaquer à des cibles protéiques difficiles
• Des cibles historiquement dominées par les biologiques ont commencé à s’ouvrir aux approches par petites molécules, avec les facteurs de transcription IRF5 et STAT6 comme opportunités particulièrement attractives en immunologie
• La FDA a approuvé 44 nouvelles thérapies à la fin décembre 2025, contre 50 en 2024
• Les RIPTACs se sont imposés comme un tournant de la pharmacologie d’induction de proximité, avec le premier candidat arrivé en clinique, HLD-0915, montrant une bonne tolérance et une efficacité ayant conduit au rachat de Halda par Johnson & Johnson pour 3 milliards de dollars
• Des calculateurs de PK pratiques et des aide-mémoire de chimie médicinale ont figuré parmi les ressources les plus utilisées, soutenant les activités quotidiennes des équipes de découverte de médicaments

Contenu : Les contenus les plus consultés de Drug Hunter en 2025 ont reflété des besoins communs au sein de la communauté de la découverte de médicaments : des outils pratiques et des éclairages sur des tendances émergentes. Les ressources pédagogiques, les revues scientifiques et les études de cas de la plateforme ont mis en avant des évolutions majeures en matière de sélection de cibles, de nouvelles modalités et de stratégies de chimie médicinale, qui remodèlent le domaine.

Parmi les ressources les plus utilisées figuraient des calculateurs de PK pratiques conçus pour répondre aux besoins quotidiens des scientifiques et des équipes projet en découverte de médicaments. La suite de calculateurs de PK comprend un outil de conversion d’unités permettant de convertir rapidement des µM en ng/mL, un calculateur des besoins pour les études animales afin d’estimer les quantités de substance nécessaires pour des études de PK, d’efficacité ou de toxicologie (tox), ainsi qu’un estimateur de dose équivalente humaine pour remettre en contexte les doses utilisées dans les expériences précliniques in vivo. En outre, les ressources consacrées aux stratégies de remplacement bioisostérique et aux principes fondamentaux de la chimie médicinale — notamment l’efficacité de ligand, la lipophilie, l’état d’ionisation et la cinétique de liaison — ont été largement consultées par des scientifiques cherchant à optimiser la solubilité, la perméabilité, la pharmacocinétique et la sélectivité tout en minimisant les effets hors cible.

La sélection de cibles est restée déterminante pour la réussite de la découverte de médicaments en 2025. Les programmes reposant sur une génétique humaine solide, une association claire à la maladie et une hypothèse thérapeutique exploitable étaient mieux placés pour se traduire en bénéfice clinique. À mesure que les délais de développement s’allongent et que la pression concurrentielle s’intensifie, une sélection rigoureuse des cibles demeure l’un des facteurs les plus décisifs pour différencier les programmes.

Tout au long de l’année, des cibles traditionnellement dominées par les biologiques ont commencé à s’ouvrir au développement de petites molécules. Ce basculement a été particulièrement manifeste en immunologie, où de nouvelles stratégies ont permis d’intervenir sur des protéines longtemps considérées comme impossibles à cibler avec des petites molécules. Des facteurs de transcription tels que IRF5 et STAT6 sont apparus comme des opportunités particulièrement convaincantes. Plusieurs programmes ont fait progresser des approches visant à inhiber directement ou à dégrader IRF5, offrant la première voie crédible vers une modulation orale d’un régulateur central de l’inflammation. Le dégradeur de Kymera, KT-621, a progressé avec des données étayant son potentiel en tant qu’alternative orale au blocage IL-4/IL-13 par anticorps via dupilumab, tandis que des inhibiteurs directs de STAT6 ont également montré une efficacité comparable à celle des biologiques dans des modèles précliniques.

Les nouvelles modalités ont continué de redéfinir ce qui est possible en découverte de médicaments. Les RIPTACs (regulated induced proximity targeting chimeras) se sont imposés comme un tournant de la pharmacologie d’induction de proximité, au-delà de la dégradation de protéines, vers une modulation de la fonction protéique dépendante du contexte pathologique. Une étape majeure a été franchie avec de récentes données de Phase 1/2 montrant la tolérance et l’efficacité du premier candidat arrivé en clinique, HLD-0915, ce qui a conduit au rachat de Halda par Johnson & Johnson pour 3 milliards de dollars.

Des progrès significatifs ont été réalisés dans le domaine des dégradeurs ciblant le SNC (CNS). D’ici 2025, les dégradeurs oraux avec une exposition démontrée dans le SNC sont passés du fantasme à la réalité. Les premiers résultats cliniques du programme de dégradeur oral de LRRK2 d’Arvinas ont positionné les dégradeurs comme une approche distincte, modifiant la maladie, pour le traitement de la maladie de Parkinson. Bien que des questions subsistent concernant un risque potentiel de toxicité pulmonaire, des données récentes suggèrent une différenciation clinique nette par rapport à l’inhibition traditionnelle de LRRK2.

Le ciblage de l’ARN a également été mis au premier plan en 2025. Les modulateurs d’épissage et d’autres thérapies ciblant l’ARN ont mûri pour devenir une modalité établie. Si les précédents cliniques dans la SMA ont posé les bases, le récit s’est élargi en 2025, avec des thérapeutiques ARN intervenant en amont de la synthèse des protéines responsables de la maladie. Pour la modulation de l’épissage en particulier, l’accent s’est davantage porté sur les maladies du SNC et d’autres contextes difficiles.

La FDA a approuvé 44 nouvelles thérapies à la fin décembre 2025, contre 50 en 2024. Parmi les études de cas les plus lues figuraient des médicaments récemment approuvés, dont le modulateur CFTR de nouvelle génération en triple association Alyftrek (vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor), le premier inhibiteur de DPP1 de sa classe Brinsupri (brensocatib) et Cobenfy (xanomeline/trospium chloride), premier traitement de la schizophrénie à proposer un nouveau mécanisme d’action depuis des décennies. Plusieurs programmes cliniques avancés ou émergents — notamment l’inhibiteur pan-RAS daraxonrasib, l’antagoniste oral d’IL-23R icotrokinra, les agonistes oraux de GLP-1R orforglipron et naperiglipron, l’agoniste d’OX2R alixorexton, le macrocycle oral anti-PD-L1 BMS-986238 et le dégradeur de BTK bexobrutideg — ont eu un impact significatif sur le paysage de la découverte de médicaments en 2025.

L’une des tendances les plus nettes en découverte de médicaments a été la montée rapide des macrocycles oraux. Cinq des 10 études de cas les plus populaires entraient dans cette catégorie. Autrefois considérée comme une niche, la chimie au-delà des règles de Ro5 (beyond-Ro5) a évolué pour devenir une stratégie de conception intentionnelle et puissante. Les macrocycles sont désormais au cœur de certaines des avancées les plus enthousiasmantes de la chimie médicinale moderne, allant des inhibiteurs oraux macrocycliques peptidiques de PD-L1 et des antagonistes d’IL-23R jusqu’aux modulateurs CFTR de nouvelle génération à petites molécules, aux colles moléculaires pan-RAS et à de potentiels agonistes de l’orexine « best-in-class ». Leur capacité potentielle à combiner un engagement de cible de type biologique avec les avantages d’une administration par petites molécules est en train de remodeler l’espace des cibles « druggable ».

Un moteur clé de ce basculement est la capacité des macrocycles à relever des défis que les petites molécules traditionnelles peinent à surmonter, notamment des surfaces protéiques larges, peu profondes ou très dynamiques comme PD-L1, RAS, IL-23R, CFTR et OX2R. Les innovations en ingénierie conformationnelle, la compréhension de la chameleonicity, l’incorporation d’acides aminés non canoniques, la lipidation et les stratégies de formulation rendent les médicaments macrocycliques oraux de plus en plus envisageables. Par ailleurs, la biocatalyse s’est imposée comme une stratégie attractive en réduisant le nombre d’étapes, en offrant une stéréosélectivité élevée et en permettant une fabrication plus économique et plus « verte » des macrocycles peptidiques.

La conception innovante de la PK s’est imposée comme un moteur déterminant de la réussite en découverte de médicaments en 2025. La deutération stratégique dans deutivacaftor a amélioré la stabilité métabolique et prolongé la demi-vie, soutenant une administration une fois par jour des associations de modulateurs CFTR de nouvelle génération. L’incorporation d’un motif inhabituel double spirocyclopropyl-cyclopropyl dans vanzacaftor a réduit une vulnérabilité au métabolisme oxydatif. L’augmentation du SMID (smallest maximum intramolecular distance) de la molécule afin d’atténuer l’induction des CYP en limitant l’activation de PXR a montré comment des caractéristiques structurelles subtiles peuvent influencer le potentiel systémique d’interactions médicamenteuses.

L’allongement de la demi-vie a été obtenu grâce à l’introduction de motifs de liaison à l’HSA (human serum albumin), comme l’illustre BMS-986238, prolongeant de façon marquée l’exposition systémique de peptides macrocycliques oraux. Dans brensocatib, une tête de guerre amidoacétonitrile covalente réversible, dont la réactivité a été soigneusement ajustée, a permis une inhibition durable mais contrôlée de DPP1, via la formation d’un adduit réversible avec la Cys234 catalytique, tout en atténuant la réactivité non spécifique vis-à-vis des thiols. Le masquage intramoléculaire des donneurs de liaisons hydrogène dans la conception du dégradeur de BTK de masse moléculaire élevée bexobrutideg a amélioré la perméabilité et permis une pénétration robuste dans le SNC, illustrant comment le contrôle conformationnel peut surmonter les limites classiques d’exposition fondées sur les propriétés.