Un essai de thérapie par cellules CAR-T pour la SEP progressive recrute; les essais de greffe de cellules souches progressent

Un essai clinique de phase 1 évaluant azercabtagene zapreleucel (azer-cel), la thérapie par cellules CAR-T de TG Therapeutics, dans les formes progressives de la sclérose en plaques (SEP) recrute désormais des participants dans huit centres aux États-Unis. L’étude devrait inclure jusqu’à 32 adultes atteints de SEP primaire progressive ou de SEP secondairement progressive afin de déterminer si des lymphocytes T immunitaires génétiquement modifiés provenant de donneurs sains peuvent améliorer les résultats cliniques des patients de manière sûre et efficace.

Azer-cel est un type de thérapie par cellules CAR-T conçu pour éliminer les lymphocytes B qui alimentent la maladie. Le traitement consiste à prélever des lymphocytes T et à les modifier génétiquement en laboratoire afin qu’ils produisent à leur surface un récepteur antigénique chimérique, ou CAR. Ce récepteur permet aux lymphocytes T de reconnaître et de se fixer à CD19, une protéine présente à la surface des lymphocytes B. Une fois perfusés dans la circulation sanguine, les lymphocytes T modifiés recherchent et détruisent les lymphocytes B, ce qui devrait réduire l’activité de la maladie et ralentir l’accumulation du handicap.

Contrairement à la plupart des thérapies par cellules CAR-T approuvées, fabriquées à partir des propres lymphocytes T du patient, azer-cel est produit à partir de lymphocytes T issus d’un donneur sain. Cette approche permet une fabrication en amont sous forme de traitement « prêt à l’emploi » (off-the-shelf), ce qui pourrait le rendre plus facilement accessible aux patients. Le traitement a été conçu pour réduire le risque de maladie du greffon contre l’hôte, une complication de certains traitements d’origine donneuse dans laquelle les cellules immunitaires du donneur attaquent des tissus sains.

Le premier participant a été traité l’an dernier. Dans le cadre d’un accord de licence, par lequel TG Therapeutics a acquis les droits de développement et de commercialisation d’azer-cel dans les maladies auto-immunes, l’avancement de l’essai a déclenché un paiement d’étape de 7,5 millions de dollars à Precision Biosciences, qui a développé le traitement.

L’essai de phase 1 en cours évalue plusieurs doses d’azer-cel, administrées en perfusion unique dans la circulation sanguine. L’objectif principal est de déterminer une dose recommandée pour les études futures. Les objectifs secondaires incluent l’évaluation de la sécurité, du comportement du traitement dans l’organisme, ainsi que d’effets potentiels sur la progression du handicap, les lésions cérébrales et la perte de volume cérébral sur une période pouvant aller jusqu’à deux ans. L’essai devrait se terminer en 2029, mais les principaux résultats (top-line) sont attendus plus tard cette année.

En parallèle, plusieurs essais randomisés sont désormais en cours et compareront directement la transplantation de cellules souches hématopoïétiques aux traitements modificateurs de la maladie les plus efficaces. Il s’agit d’une étape cruciale, car elle fait passer la greffe du stade des anecdotes et des données observationnelles à un positionnement véritablement fondé sur des preuves au sein de l’algorithme thérapeutique de la SEP.

Au cours de la dernière décennie, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques et d’autres thérapies cellulaires sont passées des marges de la recherche sur la SEP au cœur des débats scientifiques de haut niveau. Alors que les traitements modificateurs de la maladie à forte efficacité ont remodelé le contrôle de l’inflammation dans la SEP rémittente, l’attention s’est de plus en plus portée sur la question de savoir si des stratégies plus agressives de reconstitution immunitaire peuvent offrir une rémission plus profonde et plus durable.