Des études révèlent des réponses fibrotiques distinctes des CAF et un nouveau classificateur DeCAF

Deux nouvelles études enrichissent la compréhension de l'hétérogénéité des fibroblastes associés au cancer (CAFs), l'une identifiant des réponses fibrotiques distinctes et des biomarqueurs de collagène parmi les CAFs, l'autre développant un classificateur à échantillon unique pour prédire les sous-types de CAFs et la réponse à l'immunothérapie.

Dans la première étude, publiée dans Scientific Reports, les chercheurs ont évalué la production de trois protéines de la matrice extracellulaire — le collagène de type I (PRO-C1), de type III (PRO-C3) et de type VI (PRO-C6) — par quatre CAFs distincts cultivés in vitro pendant jusqu'à 12 jours. Les cellules ont été stimulées par des facteurs profibrotiques ou inflammatoires (TGF-β1, PDGF-AB, IL-1α, IL-6) et/ou traitées avec des composés antifibrotiques (ALK5i, Fresolimumab), la production de collagène étant quantifiée par ELISA compétitif. Les résultats ont révélé des réponses fibrotiques distinctes : deux CAFs présentaient une activité fibrotique intrinsèque élevée et une réactivité minimale aux stimuli profibrotiques, tandis que deux CAFs présentaient une activité fibrotique intrinsèque faible et des augmentations significatives de PRO-C1, PRO-C3 et PRO-C6 après stimulation. Le TGF-β1 était le principal moteur de PRO-C3, le PDGF-AB était le principal moteur de PRO-C6, et l'IL-1α et l'IL-6 n'avaient aucun effet sur les trois biomarqueurs de collagène. Les traitements antifibrotiques par ALK5i et Fresolimumab ont efficacement réduit les biomarqueurs de collagène élevés par le TGF-β1 à des niveaux de base ou inférieurs. Les auteurs ont noté que ces résultats soulignent l'hétérogénéité des CAFs dans le remodelage de la matrice extracellulaire et mettent en évidence la nécessité de stratégies thérapeutiques adaptées.

Dans la deuxième étude, publiée dans Cell Reports Medicine, des chercheurs de l'UNC Lineberger ont défini des sous-types de CAFs cliniquement robustes, pronostiques et prédictifs de la réponse à l'immunothérapie, et ont développé un classificateur à échantillon unique appelé DeCAF. Les CAFs jouent un rôle important dans le microenvironnement tumoral de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), agissant comme des régulateurs clés présentant à la fois des propriétés de restriction tumorale (restCAF) et de promotion tumorale (proCAF). En intégrant le séquençage de l'ARN en cellules uniques, le séquençage de l'ARN en masse, la transcriptomique spatiale, la pathologie et les données cliniques, l'équipe a identifié des paires de gènes spécifiques capables de prédire avec précision le pronostic du patient et la réponse thérapeutique dans les tumeurs PDAC ainsi que dans divers autres cancers. L'étude a révélé que les environnements proCAF sont liés à des cellules tumorales agressives de sous-type basal-like et à des paysages immunosuppresseurs, tandis que la dominance des restCAFs est corrélée à une meilleure survie et à une sensibilité accrue à l'inhibition des points de contrôle immunitaire. Contrairement aux méthodes de regroupement précédentes, DeCAF offre un outil robuste à échantillon unique qui reste stable sur différentes plateformes de séquençage, fournissant une base biologique plus précise pour sélectionner des thérapies ciblées en fonction du profil stromal unique de chaque patient.