研究揭示不同的CAF纤维化反应及新型DeCAF分类器

两项新研究增进了对癌症相关成纤维细胞（CAF）异质性的理解，其中一项在CAF中识别出不同的纤维化反应和胶原蛋白生物标志物，另一项开发了一种单样本分类器以预测CAF亚型和免疫治疗反应。

在第一项研究中，发表于《Scientific Reports》，研究人员评估了四种不同的CAF在体外培养长达12天时产生的三种细胞外基质蛋白——I型（PRO-C1）、III型（PRO-C3）和VI型（PRO-C6）胶原蛋白。细胞用促纤维化或炎症因子（TGF-β1、PDGF-AB、IL-1α、IL-6）刺激，和/或用抗纤维化化合物（ALK5i、Fresolimumab）处理，并通过竞争性ELISA定量胶原蛋白产生。结果显示不同的纤维化反应：两种CAF表现出高内在纤维化活性，对促纤维化刺激的额外反应性极低，而另外两种CAF表现出低内在纤维化活性，在刺激后PRO-C1、PRO-C3和PRO-C6显著增加。TGF-β1是PRO-C3的主要驱动因素，PDGF-AB是PRO-C6的主要驱动因素，而IL-1α和IL-6对三种胶原蛋白生物标志物无影响。使用ALK5i和Fresolimumab的抗纤维化治疗有效地将TGF-β1升高的胶原蛋白生物标志物降至基线水平或以下。作者指出，这些结果强调了CAF在细胞外基质重塑中的异质性，并突显了定制治疗策略的必要性。

在第二项研究中，发表于《Cell Reports Medicine》，来自UNC Lineberger的研究人员定义了临床上稳健、具有预后价值并可预测免疫治疗反应的CAF亚型，并开发了一种名为DeCAF的单样本分类器。CAF在胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤微环境中发挥重要作用，作为具有抑肿瘤（restCAF）和促肿瘤（proCAF）特性的关键调节因子。通过整合单细胞RNA测序、批量RNA测序、空间转录组学、病理学和临床数据，研究团队确定了特定的基因对，可准确预测PDAC肿瘤以及多种其他癌症的患者预后和治疗反应。研究揭示，proCAF环境与侵袭性基底样亚型肿瘤细胞和免疫抑制微环境相关，而restCAF占优势与更好的生存率和对免疫检查点抑制的改善敏感性相关。与之前的聚类方法不同，DeCAF提供了一种稳健的单样本工具，在不同测序平台上保持稳定，为根据患者独特的基质特征选择靶向治疗提供了更精确的生物学基础。