Estudios revelan respuestas fibróticas distintas de los CAF y un nuevo clasificador DeCAF
Dos estudios caracterizan la heterogeneidad de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF). Uno encuentra respuestas distintas de biomarcadores de colágeno a estímulos profibróticos, y otro presenta DeCAF, un clasificador de muestra única que predice subtipos de CAF y la respuesta a la inmunoterapia en el cáncer de páncreas.
Dos nuevos estudios amplían la comprensión de la heterogeneidad de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF): uno identifica diferentes respuestas fibróticas y biomarcadores de colágeno entre los CAF, y otro desarrolla un clasificador de muestra única para predecir subtipos de CAF y la respuesta a la inmunoterapia.
En el primer estudio, publicado en Scientific Reports, los investigadores evaluaron la producción de tres proteínas de la matriz extracelular — colágeno tipo I (PRO-C1), tipo III (PRO-C3) y tipo VI (PRO-C6) — por cuatro CAF distintos cultivados in vitro durante un máximo de 12 días. Las células se estimularon con factores profibróticos o inflamatorios (TGF-β1, PDGF-AB, IL-1α, IL-6) y/o se trataron con compuestos antifibróticos (ALK5i, Fresolimumab), y la producción de colágeno se cuantificó mediante ELISA competitivo. Los resultados revelaron respuestas fibróticas distintas: dos CAF mostraron una alta actividad fibrótica intrínseca y una capacidad de respuesta adicional mínima a los estímulos profibróticos, mientras que dos CAF presentaron una baja actividad fibrótica intrínseca y aumentos significativos de PRO-C1, PRO-C3 y PRO-C6 tras la estimulación. TGF-β1 fue el principal impulsor de PRO-C3, PDGF-AB fue el principal impulsor de PRO-C6, e IL-1α e IL-6 no tuvieron efecto sobre los tres biomarcadores de colágeno. Los tratamientos antifibróticos con ALK5i y Fresolimumab redujeron eficazmente los biomarcadores de colágeno elevados por TGF-β1 hasta los niveles basales o por debajo de ellos. Los autores señalaron que estos resultados subrayan la heterogeneidad de los CAF en la remodelación de la matriz extracelular y destacan la necesidad de estrategias terapéuticas personalizadas.
En el segundo estudio, publicado en Cell Reports Medicine, investigadores de UNC Lineberger definieron subtipos de CAF clínicamente sólidos, con valor pronóstico y predictivos de la respuesta a la inmunoterapia, y desarrollaron un clasificador de muestra única llamado DeCAF. Los CAF desempeñan un papel importante en el microambiente tumoral del adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), actuando como reguladores clave con propiedades tanto de restricción tumoral (restCAF) como de promoción tumoral (proCAF). Mediante la integración de secuenciación de ARN de células individuales, secuenciación de ARN masiva, transcriptómica espacial, patología y datos clínicos, el equipo identificó pares de genes específicos que pueden predecir con precisión el pronóstico y la respuesta terapéutica en tumores de PDAC, así como en varios otros cánceres. El estudio reveló que los entornos proCAF se asocian con células tumorales agresivas del subtipo basal y microambientes inmunosupresores, mientras que el predominio de restCAF se correlaciona con una mejor supervivencia y una mayor sensibilidad a la inhibición de los puntos de control inmunitarios. A diferencia de los métodos de agrupación anteriores, DeCAF ofrece una herramienta sólida de muestra única que permanece estable en diferentes plataformas de secuenciación, proporcionando una base biológica más precisa para seleccionar terapias dirigidas según el perfil estromal único del paciente.