Estudos Revelam Respostas Fibroticas Distintas de CAFs e Novo Classificador DeCAF
Dois estudos caracterizam a heterogeneidade dos fibroblastos associados ao câncer (CAFs). Um deles encontra respostas distintas de biomarcadores de colágeno a estímulos profibróticos, e o outro introduz o DeCAF, um classificador de amostra única que prevê subtipos de CAFs e resposta à imunoterapia no câncer de pâncreas.
Dois novos estudos ampliam a compreensão sobre a heterogeneidade dos fibroblastos associados ao câncer (CAFs), um deles identificando respostas fibróticas distintas e biomarcadores de colágeno entre CAFs, e o outro desenvolvendo um classificador de amostra única para prever subtipos de CAFs e resposta à imunoterapia.
No primeiro estudo, publicado na Scientific Reports, os pesquisadores avaliaram a produção de três proteínas da matriz extracelular — colágeno tipo I (PRO-C1), tipo III (PRO-C3) e tipo VI (PRO-C6) — por quatro CAFs distintos cultivados in vitro por até 12 dias. As células foram estimuladas com fatores profibróticos ou inflamatórios (TGF-β1, PDGF-AB, IL-1α, IL-6) e/ou tratadas com compostos antifibróticos (ALK5i, Fresolimumab), com a produção de colágeno quantificada por ELISA competitivo. Os resultados revelaram respostas fibróticas distintas: dois CAFs exibiram alta atividade fibrótica intrínseca e responsividade mínima adicional a estímulos profibróticos, enquanto dois CAFs apresentaram baixa atividade fibrótica intrínseca e aumentos significativos de PRO-C1, PRO-C3 e PRO-C6 após estimulação. O TGF-β1 foi o principal impulsionador do PRO-C3, o PDGF-AB o principal impulsionador do PRO-C6, e IL-1α e IL-6 não tiveram efeito sobre os três biomarcadores de colágeno. Os tratamentos antifibróticos com ALK5i e Fresolimumab reduziram efetivamente os biomarcadores de colágeno elevados por TGF-β1 aos níveis basais ou abaixo deles. Os autores observaram que esses resultados ressaltam a heterogeneidade dos CAFs na remodelação da matriz extracelular e destacam a necessidade de estratégias terapêuticas personalizadas.
No segundo estudo, publicado na Cell Reports Medicine, pesquisadores da UNC Lineberger definiram subtipos de CAFs clinicamente robustos, prognósticos e preditivos de resposta à imunoterapia, e desenvolveram um classificador de amostra única chamado DeCAF. Os CAFs desempenham um papel importante no microambiente tumoral do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), atuando como reguladores-chave com propriedades tanto de restrição tumoral (restCAF) quanto de promoção tumoral (proCAF). Ao integrar sequenciamento de RNA de célula única, sequenciamento de RNA em massa, transcriptômica espacial, patologia e dados clínicos, a equipe identificou pares de genes específicos que podem prever com precisão o prognóstico do paciente e a resposta terapêutica em tumores PDAC, bem como em vários outros cânceres. O estudo revelou que ambientes proCAF estão ligados a células tumorais agressivas do subtipo basal e a paisagens imunossupressoras, enquanto a dominância de restCAF correlaciona-se com melhor sobrevivência e maior sensibilidade à inibição de checkpoint imunológico. Ao contrário dos métodos de agrupamento anteriores, o DeCAF oferece uma ferramenta robusta de amostra única que permanece estável em diferentes plataformas de sequenciamento, fornecendo uma base biológica mais precisa para a seleção de terapias direcionadas com base no perfil estromal único do paciente.