Equipo de UC Santa Barbara desarrolla un método eficiente para sintetizar aminoácidos no naturales

A team de investigación de UC Santa Barbara ha desarrollado una técnica para sintetizar de forma eficiente aminoácidos no naturales y aplicarlos a la construcción de péptidos. La metodología, publicada en el Journal of the American Chemical Society, impulsará de manera significativa la investigación en péptidos, al facilitar a los científicos un mayor acceso a aminoácidos más allá de los 22 que se encuentran en la naturaleza.

"La ventaja clave es que estos aminoácidos salen del proceso ya en una forma que puede utilizarse directamente para fabricar péptidos, sin pasos adicionales de modificación", dijo el primer autor Phil Kohnke, estudiante de doctorado en el laboratorio del autor principal Liming Zhang en el Department of Chemistry & Biochemistry. "En comparación con los enfoques existentes, este es uno de los métodos más sencillos y de utilidad más amplia de los que se han informado hasta ahora".

La técnica permite a los científicos acceder a aminoácidos más allá de los 22 presentes en la naturaleza con una eficiencia mucho mayor. Al producir aminoácidos en una forma lista para la síntesis de péptidos, el método elimina varios pasos difíciles requeridos en los enfoques tradicionales.

Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas, lo que los convierte en algunas de las moléculas biológicas más fundamentales. Unir entre 10 y 50 aminoácidos produce un péptido. Las proteínas, en cambio, son más largas, más complejas y pueden consistir en múltiples péptidos. El grupo amino de uno siempre se enlaza con el grupo de ácido carboxílico de otro. El orden de los aminoácidos es una característica definitoria de los péptidos y las proteínas.

Aunque existen cientos de tipos de aminoácidos, solo 22 son utilizados de manera natural por los seres vivos para construir proteínas. Entre ellos se incluyen 20 formas canónicas que están codificadas en el DNA, y 2 que se producen por otros mecanismos. Los científicos ya pueden producir aminoácidos naturales de forma barata. "Pero hemos desarrollado una síntesis química eficiente para fabricar aminoácidos no naturales o no canónicos de una manera que puedan usarse directamente para la síntesis de péptidos", señaló Zhang.

El artículo publicado recientemente detalla una nueva técnica para sintetizar aminoácidos y luego unirlos en péptidos utilizando un soporte de resina. El equipo emplea catálisis con oro para crear aminoácidos a partir de ingredientes químicos baratos y fácilmente disponibles. La técnica es altamente estereoselectiva, lo que significa que puede producir aminoácidos con una quiralidad específica en lugar de una mezcla no deseada de formas diestras y zurdas.

Las técnicas sintéticas actuales requieren retirar el constituyente que protege al grupo amino, así como activar el grupo ácido durante la síntesis de péptidos. Sin embargo, su método produce aminoácidos en los que el grupo ácido ya está preparado para reaccionar; solo el grupo amino requiere desprotegerse.

El equipo utilizó un soporte de resina para ensamblar péptidos a partir de los aminoácidos. La estructura se une a un lado del péptido en crecimiento, lo que les permite añadir aminoácidos uno por uno a la molécula en un proceso de enjuagar y repetir. "Básicamente, unimos las cosas a la resina y luego simplemente hacemos crecer la cadena", dijo.

Esta técnica es popular en la industria porque simplifica en gran medida el proceso de purificación. En lugar de pasar por el tedioso esfuerzo de purificar los péptidos a partir de una solución, las moléculas pueden escindirse del soporte y lavarse. "Nuestro método puede integrarse en este proceso con muy poca fricción o adaptación", añadió Kohnke.

Tener acceso a más aminoácidos abre posibilidades completamente nuevas para bioquímicos, investigadores médicos y científicos de materiales. Pero fabricar aminoácidos no naturales suele ser difícil, caro o poco práctico. "Muchos métodos existentes o bien implican numerosos pasos que consumen mucho tiempo, solo funcionan para un conjunto limitado de moléculas, o requieren manipulaciones adicionales antes de estar listos para la síntesis de péptidos", dijo Kohnke. La nueva técnica resuelve en gran medida estos problemas, al producir de forma sencilla y barata aminoácidos que son inmediatamente útiles para la síntesis de péptidos.

Zhang está particularmente interesado en desarrollar nuevas terapias peptídicas. Los péptidos se han utilizado en más de 80 fármacos en todo el mundo desde que la insulina se sintetizó por primera vez en la década de 1920, lo que transformó la diabetes tipo 1 de una sentencia de muerte a una afección totalmente manejable. Los péptidos que contienen aminoácidos no naturales pueden hacerse más resistentes a las enzimas o moldearse para ajustarse a los receptores diana de forma más eficaz.

Si bien el trabajo actual es principalmente un avance en química, podría orientar en el futuro estudios preclínicos de fármacos al proporcionar a los químicos medicinales un conjunto de herramientas más amplio para diseñar y evaluar terapias peptídicas. El equipo está buscando colaboraciones para que la metodología sea accesible a investigadores que trabajan en el desarrollo de fármacos y en ciencia de materiales.