La FDA adopta un ensayo pivotal único como estándar para la aprobación de fármacos, lo que genera apoyo y preocupación

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha anunciado un nuevo estándar por defecto que exige solo un ensayo clínico pivotal adecuado y bien controlado, combinado con evidencia confirmatoria, para la aprobación de fármacos nuevos, en sustitución del estándar de dos ensayos vigente desde hace mucho tiempo. El cambio de política, dado a conocer en The New England Journal of Medicine, tiene como objetivo estimular la innovación, reducir los costos para los patrocinadores y acelerar la llegada de los fármacos al mercado, pero los críticos advierten que podría debilitar los estándares de evidencia y aumentar el riesgo posterior a la comercialización.

El 18 de febrero de 2026, el comisionado de la FDA y el director saliente del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) publicaron un artículo en The New England Journal of Medicine en el que anunciaban la nueva postura por defecto. Los autores sostienen que el "dogma" de los dos ensayos "ancla psicológicamente a las personas y las instituciones" de una manera que ha dificultado la innovación, y que los avances modernos proporcionan mejores métodos para obtener evidencia causal creíble. Mantienen que el estándar de aprobación no cambia, y que se sigue exigiendo evidencia sustancial de eficacia conforme a la Sección 505(d) de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. Los patrocinadores deben consultar con la FDA en una fase temprana si un solo ensayo será aceptable para la aprobación de su fármaco, ya que la agencia se ha reservado el derecho de exigir más de un ensayo.

El cambio formaliza una flexibilidad que ya se aplicaba en la práctica: desde 1997, la FDA ha tenido la discreción legal para aprobar fármacos con base en un solo estudio adecuado y bien controlado, y los fármacos nuevos en oncología y enfermedades raras a menudo se han aprobado con base en un único ensayo. Desde 2020, la mayoría de las aprobaciones de nuevas entidades moleculares se han basado en un ensayo pivotal único, una proporción que alcanzó un máximo del 66 % en 2024. Los autores sostienen que distribuir la atención de los revisores entre múltiples ensayos puede diluir el escrutinio, y que centrarse intensamente en un solo estudio de alta calidad podría, en teoría, aumentar el rigor.

El Centro para la Ciencia en el Interés Público (CSPI, por sus siglas en inglés) ha expresado su preocupación por que la política pueda dar lugar a la aprobación de fármacos ineficaces. En una carta publicada en The New England Journal of Medicine, la organización preguntó: "¿Con qué frecuencia divergen los resultados de los ensayos pivotales?" y señaló: "A algunos observadores les preocupa que la dependencia de un solo ensayo pueda llevar a la aprobación de fármacos ineficaces, pero dos ensayos pueden tener el mismo efecto". El grupo citó una evaluación independiente de los ensayos pivotales de 21 fármacos aprobados por la FDA entre 2018 y 2021, señalando que, aunque al menos un ensayo pivotal mostró resultados nulos para un criterio de valoración principal de eficacia, la agencia justificó la aprobación de 13 fármacos (62 %) al menos en parte sobre la base de resultados positivos en otro ensayo pivotal. La organización escribió que estos fármacos "quizá nunca habrían sido aprobados sin los resultados de un ensayo adicional".

La tensión central es la replicación estadística. Dos ensayos reducen la probabilidad de que un resultado positivo se deba al azar, al sesgo o a defectos de diseño, mientras que un solo ensayo aumenta la dependencia de la selección de criterios de valoración, la integridad estadística y la conducción del ensayo. Los críticos, incluido un veterano líder de la FDA que supuestamente se opuso antes de dejar el CDER, sostienen que reducir la redundancia de evidencia podría erosionar la credibilidad, especialmente fuera de la oncología. Grupos industriales como la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America acogieron con satisfacción el cambio de política, pero subrayaron la necesidad de aclaraciones, y el grupo industrial de contratistas de ensayos ACRO pidió más diálogo sobre el cambio.

Los líderes de la agencia afirman que reducir los requisitos de ensayos disminuirá los costos de capital y eliminará una justificación clave de los precios elevados de los fármacos, pero esa lógica supone que los patrocinadores trasladarán los ahorros a los pacientes. El precio de los fármacos no solo está determinado por el costo de I+D, sino también por la exclusividad comercial, el panorama competitivo, las negociaciones con los pagadores y los modelos estratégicos de fijación de precios, por lo que sigue siendo especulativo si eliminar un ensayo pivotal se traducirá en precios de lista más bajos.

El 23 de febrero de 2026, la FDA también publicó un proyecto de guía titulado "Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause" durante la Semana de las Enfermedades Raras. La guía formaliza un marco para generar datos suficientes de seguridad y eficacia que respalden la aprobación de tratamientos individualizados, en particular las terapias de edición genómica y basadas en ARN. El momento de la política, junto con la iniciativa de la agencia para recopilar datos sólidos tras la comercialización, sugiere que los patrocinadores podrían tener mayores obligaciones posteriores a la comercialización, especialmente para los fármacos cubiertos por la guía, para los cuales puede haber datos de seguridad limitados en el momento de la aprobación. Para esos fármacos, el desarrollo de Química, Fabricación y Controles (CMC, por sus siglas en inglés) debe avanzar de forma paralela al desarrollo clínico.