FDA adota ensaio clínico pivotal único como padrão para aprovações de medicamentos, gerando apoio e preocupação

A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) anunciou um novo padrão que exige apenas um ensaio clínico pivotal adequado e bem controlado, combinado com evidência confirmatória, para aprovação de novos medicamentos, substituindo o antigo padrão de dois ensaios. A mudança de política, revelada no New England Journal of Medicine, tem como objetivo estimular a inovação, reduzir custos para os patrocinadores e acelerar a chegada de medicamentos ao mercado, mas críticos alertam que ela pode enfraquecer os padrões de evidência e aumentar o risco pós-comercialização.

Em 18 de fevereiro de 2026, o comissário da FDA e o diretor cessante do Centro de Avaliação e Pesquisa de Produtos Biológicos publicaram um artigo no New England Journal of Medicine anunciando a nova posição padrão. Os autores argumentam que o "dogma" dos dois ensaios "ancora indivíduos e instituições psicologicamente" de uma forma que tem dificultado a inovação, e que os desenvolvimentos modernos fornecem métodos melhores para obter evidências causais confiáveis. Eles afirmam que o padrão de aprovação permanece inalterado, exigindo evidência substancial de eficácia de acordo com a Seção 505(d) da Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. Os patrocinadores devem discutir cedo com a FDA se um único ensaio será aceitável para a aprovação de seu medicamento, pois a agência reservou-se o direito de exigir mais de um ensaio.

A mudança formaliza uma flexibilidade que já existia na prática: desde 1997, a FDA tem discrição estatutária para aprovar medicamentos com base em um único estudo adequado e bem controlado, e novos medicamentos em oncologia e doenças raras frequentemente foram aprovados com base em um único ensaio. Desde 2020, a maioria das aprovações de novas entidades moleculares tem se baseado em um ensaio pivotal único, proporção que atingiu o pico de 66% em 2024. Os autores sustentam que distribuir a atenção dos revisores entre vários ensaios pode diluir o escrutínio, e que focar intensamente em um estudo de alta qualidade poderia, em teoria, aumentar o rigor.

O Centro para a Ciência no Interesse Público (CSPI) levantou preocupações de que a política possa resultar na aprovação de medicamentos ineficazes. Em uma carta no New England Journal of Medicine, a organização perguntou: "Com que frequência os resultados de ensaios pivotais divergem?" e afirmou: "Alguns observadores estão preocupados que a confiança em um único ensaio possa levar à aprovação de medicamentos ineficazes, mas dois ensaios podem ter o mesmo efeito." O grupo citou uma avaliação independente dos ensaios pivotais de 21 medicamentos aprovados pela FDA entre 2018 e 2021, observando que, embora pelo menos um ensaio pivotal tenha mostrado resultados nulos para um desfecho primário de eficácia, a agência justificou a aprovação de 13 medicamentos (62%) pelo menos parcialmente com base em resultados positivos em outro ensaio pivotal. A organização escreveu que esses medicamentos "poderiam nunca ter sido aprovados sem os resultados de um ensaio adicional."

A tensão central é a replicação estatística. Dois ensaios reduzem a probabilidade de que um resultado positivo seja devido ao acaso, viés ou falhas de desenho, enquanto um ensaio único aumenta a dependência da seleção de desfechos, da integridade estatística e da condução do ensaio. Críticos, incluindo um líder de longa data da FDA que supostamente se opôs antes de deixar o CDER, argumentam que reduzir a redundância de evidências pode corroer a credibilidade, especialmente fora da oncologia. Grupos da indústria, incluindo a Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, receberam bem a mudança de política, mas enfatizaram a necessidade de esclarecimentos, e o grupo da indústria de contratos de ensaios clínicos, ACRO, pediu mais diálogo sobre a mudança.

Os líderes da agência afirmam que a redução dos requisitos de ensaios clínicos diminuirá os custos de capital e eliminará uma justificativa importante para os altos preços dos medicamentos, mas essa lógica pressupõe que os patrocinadores repassarão a economia de custos aos pacientes. O preço dos medicamentos é determinado não apenas pelo custo de P&D, mas também pela exclusividade de mercado, cenário competitivo, negociações com pagadores e modelos estratégicos de precificação, portanto, se a eliminação de um ensaio pivotal se traduz em preços de tabela mais baixos permanece especulativo.

Em 23 de fevereiro de 2026, a FDA também divulgou um projeto de orientação intitulado 'Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause' durante a Semana das Doenças Raras. A orientação formaliza uma estrutura para gerar dados suficientes de segurança e eficácia para apoiar a aprovação de tratamentos individualizados, particularmente terapias de edição de genoma e baseadas em RNA. O momento da política, juntamente com a iniciativa pós-comercialização da agência para coletar dados robustos, sugere que os patrocinadores poderão ter maiores obrigações pós-comercialização, especialmente para medicamentos abrangidos pela orientação, para os quais pode haver dados limitados de segurança no momento da aprovação. Para esses medicamentos, o desenvolvimento de Química, Manufatura e Controles deve evoluir concomitantemente com o desenvolvimento clínico.