Lipid-Nanopartikel ermöglichen pankreasgerichtete mRNA-Abgabe in mehreren Tiermodellen
Forscher entwickelten pankreasgerichtete Lipid-Nanopartikel (AH-LNP), die eine präzise mRNA-Abgabe in das Pankreas über eine durch Kapsel-Filter vermittelte Anreicherung ermöglichen. Die Plattform zeigte Wirksamkeit bei Genom-Editierung und in der Krebsimmuntherapie in mehreren Tiermodellen, einschließlich nicht-menschlicher Primaten.
Forscher haben ein universelles Prinzip für die pankreasselektive Abgabe identifiziert und ein pankreasgerichtetes Lipid-Nanopartikel (AH-LNP) für die mRNA-Abgabe entwickelt. Das Erreichen einer pankreasgerichteten Abgabe stellt einen Durchbruch bei der Behandlung von Pankreaserkrankungen dar, dennoch blieb eine präzise Abgabe bislang eine Herausforderung.
AH-LNP zeigt nach der Assemblierung mit Proteinen eine Größenzunahme, was eine durch Kapsel-Filter vermittelte, pankreasselektive Anreicherung und eine rezeptorvermittelte Endozytose begünstigt und damit die pankreasgerichtete Fähigkeit steigert. Die Plattform ermöglicht eine präzise und effiziente Genom-Editierung im Pankreas durch die Abgabe von Cas9 mRNA und single guide RNA (sgRNA) und zeigt vielversprechendes Potenzial für die Behandlung autoimmuner Pankreaserkrankungen.
Die pankreasgerichtete Abgabe von mRNA, die therapeutische Zytokine kodiert, mittels AH-LNP zeigt in Kombination mit einem Krebsimpfstoff oder einer chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie in mehreren Pankreaskarzinom-Modellen eine überlegene antitumorale Wirksamkeit. Die Sicherheit und die pankreatische mRNA-Abgabe von AH-LNP wurden in mehreren Tiermodellen, einschließlich nicht-menschlicher Primaten, verifiziert und zeigen großes Potenzial für die klinische Translation.
Die in der Studie berichteten Roh-Sequenzierungsdaten wurden im Genome Sequence Archive unter der Zugangsnummer PRJCA051840 hinterlegt. Daten zur VLDLR-Expression in verschiedenen Organen beim Menschen sind in DISCO zugänglich. Daten zur PD-L1-Expression in Pankreastumoren und deren Korrelation mit dem Überleben sind in GEPIA verfügbar.
Die Ergebnisse unterstreichen das transformative Potenzial dieses pankreasgerichteten Mechanismus und der daraus abgeleiteten LNP-Plattform und eröffnen Wege zur Entwicklung präziser Therapeutika gegen unterschiedliche Pankreaserkrankungen. Die mRNA-LNP-Therapie hat sich als leistungsstarke Strategie zur Behandlung verschiedener chronischer Erkrankungen und Krebserkrankungen etabliert und ist auch für Pankreaserkrankungen vielversprechend.