Durchflussbasierte humane Gewebemodelle zeigen verstärkte Immunantworten, während Multi-Organ-Tox-Platten die Arzneimitteltestung voranbringen

Durchflussbasierte humane Gewebemodelle decken Immunantworten auf, die in statischen Kulturen übersehen werden, während neue Multi-Organ-Platten die Testung arzneimittelinduzierter Toxizität voranbringen. In einem durchflussbasierten Modell induzierte der bispezifische T-Zell-Engager (BiTE) Blinatumomab im Vergleich zu einer statischen Kultur höhere Raten gezielter Krebszelltötung und eine erhöhte Zytokinfreisetzung. In einer separaten Entwicklung hat Sartorius (Göttingen, Deutschland) eine 96-Well-Multi-Organ-Tox-Platte (MOTP) mit fortschrittlichen 3D-humanen Gewebemodellen von Leber, Nieren und Darm eingeführt, die darauf ausgelegt ist, Arzneimitteltoxizitätsstudien durch die Nachbildung der menschlichen Physiologie in vivo zu verbessern.

Die durchflussbasierte Plattform Mera zeigte, dass eine kontinuierliche Zirkulation, die den physiologischen Strömungsverhältnissen näherkommt, verstärkte Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und Immunzellen ermöglicht. Unter statischen Bedingungen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Kontrolle und Behandlung beobachtet (~1,1-fache Abnahme), während unter Mera-Durchflussbedingungen eine hochsignifikante (>2-fache) Reduktion der B-Zellzahl (p < 0,001) auf eine BiTE-induzierte B-Zell-Abtötung hindeutete. Unter Durchfluss wurde eine etwa 1,7-fache Erhöhung der Freisetzung von Laktatdehydrogenase (LDH) im Vergleich zu Bedingungen ohne Durchfluss beobachtet, was mit einer verstärkten Lyse der Zielzellen übereinstimmt. Die Zytokinexpression (TNF-α, IFN-γ und IL-2) war unter Mera-Durchfluss signifikant erhöht, mit 1,5- bis 2-fachen Steigerungen gegenüber statischen Bedingungen; die stärksten Effekte wurden für IFN-γ und IL-2 (~2-fach) beobachtet, die Schlüsselindikatoren für die Aktivierung und Effektorfunktion von Immunzellen darstellen.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Durchflussbedingungen eine robustere und polyfunktionale T-Zell-Antwort fördern, mit einer verstärkten zytotoxischen Aktivität, die in statischen Systemen nicht beobachtet wird. Durchflussbasierte, humanrelevante Plattformen wie Mera bilden die physiologische Flüssigkeitsdynamik nach und ermöglichen einen kontinuierlichen Verkehr von Immunzellen, wodurch Bedingungen geschaffen werden, die dem In-vivo-Immunmikromilieu näher kommen. Der dynamische Durchfluss ermöglicht die Echtzeitüberwachung der Zytokinkinetik und damit eine frühere Erkennung überschießender Immunantworten. Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bleibt eine der bedeutendsten Sicherheitsherausforderungen im Zusammenhang mit T-Zell-gerichteten Therapien; statische In-vitro-Systeme können dynamische Immuninteraktionen nicht erfassen, während Tiermodelle oft an translationaler Relevanz mangeln. Dieser Ansatz ermöglicht ein frühes Screening von Immuntherapien auf ein CRS-Risiko.

Die Multi-Organ-Tox-Platte von Sartorius lässt sich mit Werkzeugen wie Incucyte S3 und Cytotox Green Dye integrieren, ermöglicht Echtzeit-Bildgebung, Dosis-Wirkungs-Analysen und EC50-Berechnungen und bietet eine prädiktive und kostengünstige Alternative zu Tierversuchen.

In-vitro-Systeme sind zu unverzichtbaren Werkzeugen für die Modellierung menschlicher Biologie geworden und ermöglichen mechanistische Untersuchungen von Entwicklung, Physiologie und Krankheit in experimentell handhabbaren Umgebungen. Fortschritte in der Stammzellbiologie, im Tissue Engineering, bei Biomaterialien und in der Mikrofluidik haben die Entwicklung zunehmend ausgefeilter Plattformen vorangetrieben – von 2D-Zellkulturen und 3D-Sphäroiden über Organoide und Organ-on-a-Chip-Technologien bis hin zu mikrophysiologischen Multiorgan-Systemen. Diese Modelle können Schlüsselmerkmale der Gewebearchitektur, zellulärer Interaktionen und physiologischer Funktion erfassen und bieten gleichzeitig Möglichkeiten zur Verbesserung der Arzneimittelentwicklung, der Toxizitätstestung und der translationalen Forschung. Da sich humanzellbasierte Modelle weiterentwickeln, werden sie zunehmend als neue methodische Ansätze (New Approach Methodologies, NAMs) eingesetzt, um traditionelle Tiermodelle zu ergänzen oder zu ersetzen.

Zu den jüngsten Entwicklungen auf diesem Gebiet gehören eine immunkompetente Leber-on-a-Chip-Plattform, die zelltypspezifische Beiträge zur arzneimittelinduzierten Hepatotoxizität identifiziert, ein gravitationsgetriebener Organoid-Perfusionschip (GDOP) für uniforme TNBC-Organoide zur Testung der Empfindlichkeit gegenüber drei Medikamenten, ein mikrophysiologisches System des menschlichen Knochenmarks zur Profilierung hämatopoetischer und immunotoxischer Wirkungen von Biologika sowie ein konstruiertes mikrophysiologisches System menschlicher Plazenta-Organoide, das die Infektion mit dem Zika-Virus in einer vaskulären Nische modelliert. Darüber hinaus bilden mehrere zerebrale Organoide, die über Axonbündel verbunden sind, sogenannte Loop-Konnektoide, die komplexe und nahezu kritische Dynamiken zeigen und optogenetisches Entrainment ermöglichen, was In-vitro-Studien neuronaler Netzwerke stärkt.