フロー型ヒト組織モデルが免疫応答の増強を解明、マルチオルガン毒性プレートが薬剤試験を前進させる

フロー型ヒト組織モデルは、静的培養では見逃される免疫応答を明らかにしつつあり、新しいマルチオルガンプレートは薬剤誘発性毒性試験を前進させている。フロー型モデルでは、二重特異性T細胞誘導抗体(BiTE)であるブリナツモマブが、静的培養と比較して、標的癌細胞死のレベルの上昇とサイトカイン放出の亢進を誘導した。別の展開として、ザルトリウス(ドイツ・ゲッティンゲン)は、in vivoのヒト生理学を模倣することで薬物毒性研究を改善するよう設計された、肝臓・腎臓・腸管の高度な3Dヒト組織モデルを備えた96ウェルマルチオルガン毒性プレート(MOTP)を発表した。

Meraフロー型プラットフォームは、生理的フローにより近い連続循環が、癌細胞と免疫細胞の相互作用を増強することを実証した。静的条件下では対照と処理の間に統計的に有意な差は観察されず(約1.1倍減少)、一方Meraフロー条件下では、B細胞数の有意な減少(>2倍、p<0.001)がBiTE誘導性B細胞殺傷を示した。フロー条件下では、無フロー条件と比較して乳酸脱水素酵素(LDH)放出が約1.7倍増加し、標的細胞溶解の亢進と一致した。サイトカイン発現(TNF-α、IFN-γ、IL-2)はMeraフロー下で有意に上昇し、静的条件と比較して1.5〜2倍の増加が見られた。最も顕著な効果は、免疫細胞活性化とエフェクター機能の主要な指標であるIFN-γとIL-2(約2倍)で観察された。

これらの知見は、フロー条件が、静的システムでは観察されない細胞毒性活性の亢進を伴う、より強固で多機能的なT細胞応答を促進することを示している。Meraのようなフロー型のヒト関連プラットフォームは、生理的流体力学を再現し、連続的な免疫細胞トラフィッキングを可能にし、in vivoの免疫微小環境により近い条件を作り出す。動的フローはサイトカイン動態のリアルタイムモニタリングを可能にし、過剰な免疫応答のより早期の特定を可能にする。サイトカイン放出症候群(CRS)は、T細胞誘導療法に関連する最も重要な安全性課題の1つであり続けている。静的in vitroシステムは動的な免疫相互作用を捉えることができず、一方動物モデルはしばしば臨床関連性を欠く。このアプローチは、CRSリスクに関する免疫療法の早期スクリーニングを可能にする。

ザルトリウスのマルチオルガン毒性プレートは、Incucyte S3やCytotox Green Dyeなどのツールと統合され、リアルタイムイメージング、用量反応分析、EC50計算を可能にし、動物試験に代わる予測可能で費用対効果の高い代替手段を提供する。

in vitroシステムは、ヒト生物学をモデル化するための不可欠なツールとなり、実験的に扱いやすい環境での発生、生理、疾患の機構的解明を可能にしている。幹細胞生物学、組織工学、生体材料、マイクロ流体工学の進歩により、2D細胞培養や3Dスフェロイドから、オルガノイド、オルガンオンチップ技術、マルチオルガン微小生理学的システムに至るまで、ますます高度なプラットフォームの開発が促進されてきた。これらのモデルは、組織構造、細胞間相互作用、生理機能の重要な特徴を捉えることができ、創薬、毒性試験、橋渡し研究を改善する機会を提供する。ヒト細胞ベースのモデルが進化し続けるにつれて、従来の動物モデルを補完または代替する新しいアプローチ方法論(NAMs)としてますます使用されている。

この分野の最近の進展には、薬剤誘発性肝毒性に対する細胞型特異的寄与を特定する免疫能を有する肝臓オンチッププラットフォーム、均一なTNBCオルガノイドを用いた3剤感受性試験のための重力駆動オルガノイド灌流(GDOP)チップ、生物製剤の造血作用および免疫毒性作用をプロファイリングするためのヒト骨髄微小生理学的システム、血管ニッチにおけるジカウイルス感染をモデル化する工学的ヒト胎盤オルガノイド微小生理学的システムが含まれる。さらに、軸索束で接続された複数の大脳オルガノイドは、複雑で臨界に近いダイナミクスを示すループ・コネクトイドを形成し、光遺伝学的同調を可能にし、神経ネットワークのin vitro研究を強化する。