Modelos de tecido humano baseados em fluxo revelam respostas imunes aprimoradas, enquanto placas de toxicidade multiórgãos avançam no teste de medicamentos

Modelos de tecido humano baseados em fluxo estão revelando respostas imunes que a cultura estática não capta, enquanto novas placas multiórgãos avançam nos testes de toxicidade induzida por medicamentos. Em um modelo baseado em fluxo, o engajador biespecífico de células T (BiTE) blinatumomab induziu níveis mais altos de morte de células cancerígenas alvo e liberação elevada de citocinas, em comparação com a cultura estática. Em um desenvolvimento separado, a Sartorius (Göttingen, Alemanha) lançou uma placa de toxicidade multiórgãos (MOTP) de 96 poços com modelos avançados de tecido humano 3D do fígado, rins e intestinos, projetada para melhorar os estudos de toxicidade de medicamentos ao mimetizar a fisiologia humana in vivo.

A plataforma baseada em fluxo Mera demonstrou que a circulação contínua, que se aproxima mais do fluxo fisiológico, permitiu interações aprimoradas entre células cancerígenas e imunológicas. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre controle e tratamento em condições estáticas (diminuição de ~1,1 vezes), enquanto sob condições de fluxo Mera uma redução altamente significativa (>2 vezes) na contagem de células B (p < 0,001) indicou a morte de células B induzida por BiTE. Um aumento de aproximadamente 1,7 vezes na liberação de lactato desidrogenase (LDH) foi observado sob fluxo em comparação com condições sem fluxo, consistente com a lise aprimorada das células-alvo. A expressão de citocinas (TNF-α, IFN-γ e IL-2) foi significativamente elevada sob fluxo Mera, com aumentos de 1,5 a 2 vezes em comparação com condições estáticas; os efeitos mais pronunciados foram observados para IFN-γ e IL-2 (~2 vezes), indicadores-chave da ativação de células imunológicas e função efetora.

Essas descobertas mostram que as condições de fluxo promovem uma resposta de células T mais robusta e polifuncional, com atividade citotóxica aprimorada não observada em sistemas estáticos. Plataformas baseadas em fluxo e relevantes para humanos, como a Mera, replicam a dinâmica de fluidos fisiológicos e permitem o tráfego contínuo de células imunológicas, criando condições que se assemelham mais ao microambiente imunológico in vivo. O fluxo dinâmico permite o monitoramento em tempo real da cinética das citocinas, possibilitando a identificação precoce de respostas imunes exacerbadas. A síndrome de liberação de citocinas (CRS) continua sendo um dos desafios de segurança mais significativos associados às terapias de engajamento de células T; sistemas estáticos in vitro não conseguem capturar interações imunes dinâmicas, enquanto modelos animais frequentemente carecem de relevância translacional. Essa abordagem possibilita a triagem precoce de imunoterapias quanto ao risco de CRS.

A placa de toxicidade multiórgãos da Sartorius integra-se a ferramentas como Incucyte S3 e Cytotox Green Dye, permitindo imageamento em tempo real, análise dose-resposta e cálculos de EC50, oferecendo uma alternativa preditiva e econômica aos testes em animais.

Os sistemas in vitro tornaram-se ferramentas indispensáveis para modelar a biologia humana, permitindo a investigação mecanicista do desenvolvimento, da fisiologia e de doenças em ambientes experimentalmente tratáveis. Os avanços em biologia de células-tronco, engenharia de tecidos, biomateriais e microfluídica impulsionaram o desenvolvimento de plataformas cada vez mais sofisticadas, que vão desde culturas de células 2D e esferoides 3D até organoides, tecnologias de órgão-em-chip e sistemas microfisiológicos multiórgãos. Esses modelos podem capturar características-chave da arquitetura tecidual, interações celulares e função fisiológica, ao mesmo tempo que oferecem oportunidades para melhorar a descoberta de medicamentos, os testes de toxicidade e a pesquisa translacional. À medida que os modelos baseados em células humanas continuam evoluindo, eles são cada vez mais usados como novas metodologias de abordagem (NAMs) para complementar ou substituir os modelos animais tradicionais.

Desenvolvimentos recentes na área incluem uma plataforma de fígado-em-chip imunocompetente que identifica contribuições específicas de cada tipo celular para a hepatotoxicidade induzida por medicamentos, um chip de perfusão de organoides por gravidade (GDOP) para organoides uniformes de TNBC em testes de sensibilidade a três medicamentos, um sistema microfisiológico de medula óssea humana para perfilagem de efeitos hematopoiéticos e imunotóxicos de produtos biológicos, e um sistema microfisiológico de organoides placentários humanos modificado que modela a infecção pelo vírus Zika em um nicho vascular. Além disso, múltiplos organoides cerebrais conectados por feixes de axônios formam connectoides em loop que apresentam dinâmicas complexas e quase críticas, permitindo o arrastamento optogenético e fortalecendo estudos in vitro de redes neurais.