Los modelos de tejido humano basados en flujo revelan respuestas inmunitarias mejoradas, mientras que las placas de toxicidad multiorgánicas impulsan las pruebas de fármacos

Los modelos de tejido humano basados en flujo están revelando respuestas inmunitarias que los cultivos estáticos pasan por alto, mientras que las nuevas placas multiorgánicas están avanzando en las pruebas de toxicidad inducida por fármacos. En un modelo basado en flujo, el activador biespecífico de células T (BiTE) blinatumomab indujo niveles más altos de muerte de células cancerosas dirigidas y una liberación elevada de citocinas, en comparación con un cultivo estático. En un desarrollo aparte, Sartorius (Gotinga, Alemania) presentó una placa de toxicidad multiorgánica (MOTP) de 96 pocillos con modelos avanzados de tejidos humanos 3D de hígado, riñones e intestinos, diseñada para mejorar los estudios de toxicidad de fármacos mediante la imitación de la fisiología humana in vivo.

La plataforma basada en flujo Mera demostró que la circulación continua, que se asemeja más al flujo fisiológico, permitía una mayor interacción entre células cancerosas e inmunitarias. No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el control y el tratamiento en condiciones estáticas (disminución de ~1,1 veces), mientras que en condiciones de flujo Mera, una reducción altamente significativa (>2 veces) en el recuento de células B (p < 0,001) indicaba la destrucción de células B inducida por BiTE. Se observó un aumento de aproximadamente 1,7 veces en la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) en condiciones de flujo en comparación con condiciones sin flujo, lo que es consistente con una mayor lisis de las células diana. La expresión de citocinas (TNF-α, IFN-γ e IL-2) fue significativamente elevada bajo el flujo Mera, con aumentos de 1,5 a 2 veces en comparación con las condiciones estáticas; los efectos más pronunciados se observaron para IFN-γ e IL-2 (~2 veces), que son indicadores clave de la activación de las células inmunitarias y de la función efectora.

Estos hallazgos demuestran que las condiciones de flujo promueven una respuesta de células T más robusta y polifuncional, con una actividad citotóxica mejorada que no se observa en los sistemas estáticos. Las plataformas basadas en flujo y relevantes para humanos, como Mera, replican la dinámica de fluidos fisiológicos y permiten el tráfico continuo de células inmunitarias, creando condiciones que se asemejan más al microambiente inmunitario in vivo. El flujo dinámico permite el monitoreo en tiempo real de la cinética de citocinas, lo que facilita la identificación temprana de respuestas inmunitarias exageradas. El síndrome de liberación de citocinas (CRS) sigue siendo uno de los desafíos de seguridad más importantes asociados con las terapias dirigidas a células T; los sistemas estáticos in vitro no logran capturar las interacciones inmunitarias dinámicas, mientras que los modelos animales a menudo carecen de relevancia traslacional. Este enfoque permite el cribado temprano de inmunoterapias para evaluar el riesgo de CRS.

La placa de toxicidad multiorgánica de Sartorius se integra con herramientas como Incucyte S3 y Cytotox Green Dye, lo que permite obtener imágenes en tiempo real, análisis de dosis-respuesta y cálculos de EC50, ofreciendo una alternativa predictiva y rentable a las pruebas con animales.

Los sistemas in vitro se han convertido en herramientas indispensables para modelar la biología humana, lo que permite la investigación mecanicista del desarrollo, la fisiología y la enfermedad en entornos experimentalmente manejables. Los avances en biología de células madre, ingeniería de tejidos, biomateriales y microfluídica han impulsado el desarrollo de plataformas cada vez más sofisticadas, que van desde cultivos celulares 2D y esferoides 3D hasta organoides, tecnologías de órgano en un chip y sistemas microfisiológicos multiorgánicos. Estos modelos pueden capturar características clave de la arquitectura tisular, las interacciones celulares y la función fisiológica, al tiempo que ofrecen oportunidades para mejorar el descubrimiento de fármacos, las pruebas de toxicidad y la investigación traslacional. A medida que los modelos basados en células humanas continúan evolucionando, se utilizan cada vez más como nuevas metodologías de enfoque (NAMs) para complementar o reemplazar los modelos animales tradicionales.

Los desarrollos recientes en el campo incluyen una plataforma de hígado en un chip inmunocompetente que identifica las contribuciones específicas de cada tipo celular a la hepatotoxicidad inducida por fármacos, un chip de perfusión de organoides impulsado por gravedad (GDOP) para organoides uniformes de TNBC para pruebas de sensibilidad a tres fármacos, un sistema microfisiológico de médula ósea humana para perfilar los efectos hematopoyéticos e inmunotóxicos de los productos biológicos, y un sistema microfisiológico de organoides placentarios humanos diseñado que modela la infección por el virus Zika en un nicho vascular. Además, múltiples organoides cerebrales conectados con haces de axones forman conectoides en bucle que muestran dinámicas casi críticas, lo que permite la sincronización optogenética y fortalece los estudios in vitro de redes neuronales.