Les modèles de tissus humains à flux dynamique révèlent des réponses immunitaires renforcées, tandis que les plaques de toxicité multi-organes font progresser les tests de médicaments

Les modèles de tissus humains à flux dynamique révèlent des réponses immunitaires invisibles en culture statique, tandis que de nouvelles plaques multi-organes font progresser l'évaluation de la toxicité médicamenteuse. Dans un modèle à flux dynamique, le blinatumomab, un engageur bispécifique de lymphocytes T (BiTE), a induit une mort accrue des cellules cancéreuses ciblées et une libération élevée de cytokines, par rapport à une culture statique. Parallèlement, Sartorius (Göttingen, Allemagne) a introduit une plaque de toxicité multi-organes (MOTP) à 96 puits comprenant des modèles avancés de tissus humains 3D du foie, des reins et des intestins, conçue pour améliorer les études de toxicité des médicaments en reproduisant la physiologie humaine in vivo.

La plateforme à flux dynamique Mera a démontré que la circulation continue, qui se rapproche davantage du flux physiologique, permettait des interactions accrues entre cellules cancéreuses et cellules immunitaires. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le contrôle et le traitement en conditions statiques (diminution de ~1,1 fois), alors qu'en conditions de flux Mera, une réduction hautement significative (>2 fois) du nombre de lymphocytes B (p < 0,001) indiquait une destruction des lymphocytes B induite par le BiTE. Une augmentation d'environ 1,7 fois de la libération de lactate déshydrogénase (LDH) a été observée sous flux par rapport aux conditions sans flux, ce qui concorde avec une lyse accrue des cellules cibles. L'expression des cytokines (TNF-α, IFN-γ et IL-2) était significativement élevée sous flux Mera, avec des augmentations de 1,5 à 2 fois par rapport aux conditions statiques ; les effets les plus prononcés ont été observés pour l'IFN-γ et l'IL-2 (~2 fois), des indicateurs clés de l'activation des cellules immunitaires et de leur fonction effectrice.

Ces résultats montrent que les conditions de flux favorisent une réponse des lymphocytes T plus robuste et polyfonctionnelle, avec une activité cytotoxique accrue non observée dans les systèmes statiques. Les plateformes à flux dynamique, pertinentes pour l'humain, comme Mera, reproduisent la dynamique des fluides physiologiques et permettent un trafic continu des cellules immunitaires, créant des conditions qui ressemblent davantage au microenvironnement immunitaire in vivo. Le flux dynamique permet une surveillance en temps réel de la cinétique des cytokines, autorisant une identification plus précoce des réponses immunitaires exagérées. Le syndrome de libération de cytokines (CRS) reste l'un des défis de sécurité les plus importants associés aux thérapies engageant les lymphocytes T ; les systèmes statiques in vitro ne parviennent pas à capturer les interactions immunitaires dynamiques, tandis que les modèles animaux manquent souvent de pertinence translationnelle. Cette approche permet un criblage précoce des immunothérapies pour évaluer le risque de CRS.

La plaque de toxicité multi-organes de Sartorius s'intègre à des outils tels que l'Incucyte S3 et le Cytotox Green Dye, permettant l'imagerie en temps réel, l'analyse dose-réponse et les calculs de CE50, offrant une alternative prédictive et rentable aux tests sur animaux.

Les systèmes in vitro sont devenus des outils indispensables pour modéliser la biologie humaine, permettant l'étude mécanistique du développement, de la physiologie et des maladies dans des cadres expérimentalement exploitables. Les progrès de la biologie des cellules souches, de l'ingénierie tissulaire, des biomatériaux et de la microfluidique ont conduit au développement de plateformes de plus en plus sophistiquées, allant des cultures cellulaires 2D et des sphéroïdes 3D aux organoïdes, aux technologies d'organes-sur-puce et aux systèmes microphysiologiques multi-organes. Ces modèles peuvent capturer les caractéristiques essentielles de l'architecture tissulaire, des interactions cellulaires et de la fonction physiologique, tout en offrant des opportunités d'améliorer la découverte de médicaments, les tests de toxicité et la recherche translationnelle. À mesure que les modèles humains à base de cellules continuent d'évoluer, ils sont de plus en plus utilisés comme nouvelles méthodologies d'approche (NAM) pour compléter ou remplacer les modèles animaux traditionnels.

Les développements récents dans ce domaine comprennent une plateforme de foie-sur-puce immunocompétente qui identifie les contributions spécifiques aux types cellulaires dans l'hépatotoxicité médicamenteuse, une puce de perfusion d'organoïdes entraînée par gravité (GDOP) pour des organoïdes uniformes de cancer du sein triple négatif (TNBC) destinée aux tests de sensibilité à trois médicaments, un système microphysiologique de moelle osseuse humaine pour le profilage des effets hématopoïétiques et immunotoxiques des produits biologiques, et un système microphysiologique d'organoïde placentaire humain ingénieré qui modélise l'infection par le virus Zika dans une niche vasculaire. En outre, de multiples organoïdes cérébraux reliés par des faisceaux d'axones forment des connectoïdes en boucle qui présentent une dynamique complexe et quasi critique, permettant l'entraînement optogénétique et renforçant les études in vitro des réseaux neuronaux.