Nanopartikel-Strategien zur besseren Verabreichung von Krebsmedikamenten

Aktuelle Studien, veröffentlicht in Nature Materials, dem Journal of the American Chemical Society und dem Journal of Controlled Release, beschreiben neue Strategien auf Nanotechnologie-Basis zur Verbesserung der Verabreichung von Krebsmedikamenten, darunter die Modulation des Mikrobioms, mRNA-Impfstoffe und maßgeschneiderte Lipid-Nanopartikel. Die Ansätze zielen darauf ab, die Anreicherung der Medikamente in Tumoren zu erhöhen, Nebenwirkungen zu reduzieren und Arzneimittelresistenzen zu überwinden.

In einer Studie unter der Leitung von Forschenden des University of Texas MD Anderson Cancer Center führte die Umgestaltung des Darmmikrobioms mit einer kurzen Behandlung mit dem Antibiotikum Metronidazol dazu, dass die Zirkulationszeit einer Nanopartikel-basierten Chemotherapie sich ungefähr verdoppelte, die Anreicherung des Medikaments in Tumoren zunahm und das Überleben bei mehreren Krebsarten in präklinischen Modellen verbessert wurde. Darmbakterien senden chemische Signale über Gallensäuren an die Kupffer-Zellen der Leber. Wenn Metronidazol bestimmte Darmbakterien reduzierte, sanken die Gallensäurespiegel, wodurch die Kupffer-Zellen in einen „ruhigen“ Zustand übergingen und weniger Nanomedizin-Partikel beseitigten. Die Übertragung fäkaler Mikrobiota bestätigte, dass der Effekt durch das Mikrobiom selbst und nicht durch das verbleibende Antibiotikum verursacht wurde. Metronidazol ist bereits von der Food and Drug Administration zugelassen.

Eine Studie der RCSI University of Medicine and Health Sciences erbrachte den ersten präklinischen Proof-of-Concept für einen mRNA-Impfstoff gegen Neuroblastom, die tödlichste Form von Kinderkrebs. Der Impfstoff nutzt selbstassemblierende Peptid-Nanopartikel, um mRNA zu transportieren, die das Immunsystem darauf trainiert, Glypican 2 (GPC2) zu erkennen, ein Protein, das auf Neuroblastom-Zellen stark exprimiert wird. In präklinischen Modellen reduzierte der Impfstoff die Tumorgröße um 70 % und verzögerte die Tumorentwicklung um 10–11 Tage. Das Neuroblastom ist für 15 % aller Todesfälle durch Kinderkrebs verantwortlich, und 80 % der Hochrisikopatienten sprechen auf Standardbehandlungen nur wenig an.

Forschende der Adelaide University entwickelten ein Hybrid-Nanopartikel-„Transportfahrzeug“ aus Lipiden und Polymeren, das das Lungenkrebsmedikament RB-012 verkapselt. Die Nanopartikel erhöhten die Bioverfügbarkeit des Medikaments um mehr als das 30-Fache und reduzierten gleichzeitig die Belastung gesunder Organe. In präklinischen Tests zeigte das mittels Nanopartikeln verabreichte Medikament stärkere tumorabtötende Wirkungen als das Medikament allein. Die Forschung wurde von Cancer Council SA und Tour de Cure finanziert.

Ein internationales Team unter der Leitung der Tohoku University entwickelte poröse Aminosäure-Nanopartikel, die nacheinander zunächst den P-gp-Inhibitor Chinidin und dann das Krebsmedikament Doxorubicin freisetzen. Dadurch wird der Efflux-Mechanismus, der Multidrug-Resistenzen antreibt, deaktiviert. In Kombination mit einer photothermischen Therapie mittels Nahinfrarot-Laserlicht erreichte der Ansatz eine vollständige Tumorelimination und ein 100-prozentiges Überleben in einem Mausmodell für arzneimittelresistenten Krebs, ohne nachweisbare Toxizität für normales Gewebe. Die Ergebnisse wurden im Journal of Controlled Release veröffentlicht.

Zwei Studien der University of Pennsylvania veränderten Lipid-Nanopartikel (LNPs), um die mRNA-Verabreichung zu verbessern. In einer im Journal of the American Chemical Society veröffentlichten Studie fügten die Forschenden dem ionisierbaren Lipid aromatische Ringe hinzu, um „aroLNPs“ zu erzeugen. Die besten aroLNPs lieferten zehnmal weniger mRNA an die Leber als die LNP-Formulierung, die im COVID-19-Impfstoff von Moderna verwendet wird, während die Verabreichung an die Lymphknoten erhalten blieb; das Verhältnis von Lymphknoten zu Leber stieg um das Fünf- bis Zehnfache. Sie erzeugten Antikörperantworten, die mit klinisch zugelassenen Formulierungen vergleichbar sind, und führten nur zu minimalen Erhöhungen systemischer Entzündungszytokine. In einer separaten, in Nature Materials veröffentlichten Studie verwendeten die Forschenden Imidoester-Vernetzer, um das Lipid C12-2aN zu erzeugen, das den Stoffwechsel dendritischer Zellen durch erhöhte Glykolyse und Laktatproduktion umprogrammierte. Im Vergleich zu einer von der FDA zugelassenen Formulierung lieferten diese LNPs mehr als dreimal so viel mRNA an die Lymphknoten im Verhältnis zur Leber, reduzierten Entzündungsmarker im Blut und führten bei Mäusen zu geringeren Anstiegen der Körpertemperatur.

Die Ergebnisse zeigen, dass Nanopartikel-Engineering sowohl die Verabreichung als auch die Verträglichkeit von Krebstherapien verbessern kann. Die Ansätze könnten sich auch auf andere Anwendungen ausweiten, etwa auf Impfstoffe und Behandlungen von Autoimmunerkrankungen.