纳米颗粒策略旨在改善癌症药物递送

近期发表在Nature Materials、Journal of the American Chemical Society和Journal of Controlled Release上的研究描述了基于纳米颗粒的癌症药物递送新策略，包括微生物组调节、mRNA疫苗和工程化脂质纳米颗粒。这些方法旨在增加药物在肿瘤中的蓄积、减少副作用并克服耐药性。

在由The University of Texas MD Anderson Cancer Center研究人员领导的一项研究中，使用短疗程抗生素metronidazole重塑肠道微生物组，使基于纳米颗粒的化疗药物在血液循环中的停留时间大约延长了一倍，增加了药物在肿瘤中的蓄积，并在临床前模型中改善了多种癌症类型的生存率。肠道细菌通过胆汁酸向肝脏Kupffer细胞发送化学信号；当metronidazole减少某些肠道细菌时，胆汁酸水平下降，使Kupffer细胞进入'静止'状态，清除的纳米药物颗粒随之减少。粪便微生物群移植证实，该效应由微生物组本身驱动，而非残留的抗生素所致。metronidazole已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

RCSI University of Medicine and Health Sciences的一项研究首次提供了靶向神经母细胞瘤（最致命的儿童癌症）的mRNA疫苗的临床前概念验证。该疫苗利用自组装肽纳米颗粒递送mRNA，训练免疫系统识别GPC2（Glypican 2）——一种在神经母细胞瘤细胞上高度表达的蛋白质。在临床前模型中，该疫苗使肿瘤体积缩小70%，并将肿瘤发展延迟10至11天。神经母细胞瘤占所有儿童癌症死亡病例的15%，而80%的高危患者对标准治疗几乎无反应。

Adelaide University的研究人员开发了一种由脂质和聚合物制成的混合纳米颗粒'递送载体'，可封装肺癌药物RB-012。该纳米颗粒使药物的生物利用度提高30倍以上，同时减少了对健康器官的暴露。在临床前试验中，与单独使用药物相比，经纳米颗粒递送的药物表现出更强的肿瘤杀伤效果。这项研究由Cancer Council SA和Tour de Cure资助。

由Tohoku University领导的一个国际团队设计了一种多孔氨基酸纳米颗粒，可先序贯释放P-gp抑制剂quinidine，再释放抗癌药物doxorubicin，从而关闭驱动多药耐药的药物外排机制。结合使用近红外激光的光热疗法，该方法在耐药癌症小鼠模型中实现了肿瘤完全消除和100%的生存率，且未检测到对正常组织的毒性。该研究结果发表在Journal of Controlled Release上。

University of Pennsylvania的两项研究对脂质纳米颗粒（LNP）进行了重新设计，以改善mRNA递送。在发表于Journal of the American Chemical Society的一项研究中，研究人员在可电离脂质上添加芳香环，创造出'aroLNPs'。性能最佳的aroLNPs向肝脏递送的mRNA量仅为Moderna COVID-19疫苗所用LNP制剂的十分之一，同时保持了淋巴结递送，使淋巴结与肝脏的比率提高5至10倍。它们产生的抗体反应与临床批准的制剂相当，且引起的全身炎症细胞因子增加极小。在发表于Nature Materials的另一项研究中，研究人员使用亚氨酸酯交联剂创建了脂质C12-2aN，通过增加糖酵解和乳酸生成来重编程树突状细胞代谢。与FDA批准的制剂相比，这些LNP递送至淋巴结的mRNA量（相对于肝脏）是后者的3倍以上，降低了血液中的炎症标志物，并使小鼠体温升高的幅度更小。

这些发现表明，纳米颗粒工程可以同时改善癌症疗法的递送和耐受性，且这些方法有望扩展到疫苗和自身免疫性疾病治疗等其他应用领域。