Estrategias con nanopartículas para mejorar la administración de fármacos oncológicos

Estudios recientes publicados en Nature Materials, el Journal of the American Chemical Society y el Journal of Controlled Release describen nuevas estrategias basadas en nanopartículas para mejorar la administración de fármacos oncológicos, como la modulación del microbioma, las vacunas de ARNm y las nanopartículas lipídicas modificadas. Estos enfoques pretenden aumentar la acumulación del fármaco en los tumores, reducir los efectos secundarios y superar la resistencia a los fármacos.

En un estudio dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, la remodelación del microbioma intestinal con un ciclo corto del antibiótico metronidazol duplicó aproximadamente el tiempo que la quimioterapia basada en nanopartículas permanecía en circulación, aumentó la acumulación del fármaco en los tumores y mejoró la supervivencia en múltiples tipos de cáncer en modelos preclínicos. Las bacterias intestinales envían señales químicas a las células de Kupffer del hígado a través de los ácidos biliares; cuando el metronidazol redujo ciertas bacterias intestinales, los niveles de ácidos biliares disminuyeron, lo que hizo que las células de Kupffer pasaran a un estado quiescente y eliminaran menos partículas de nanomedicina. El trasplante de microbiota fecal confirmó que el efecto estaba impulsado por el propio microbioma y no por el antibiótico residual. El metronidazol ya está aprobado por la FDA.

Un estudio de la RCSI University of Medicine and Health Sciences aportó la primera prueba de concepto preclínica de una vacuna de ARNm dirigida al neuroblastoma, la forma más mortal de cáncer infantil. La vacuna utiliza nanopartículas peptídicas de autoensamblaje para administrar ARNm que entrena al sistema inmunitario para reconocer Glypican 2 (GPC2), una proteína altamente expresada en las células de neuroblastoma. En modelos preclínicos, la vacuna redujo el tamaño del tumor en un 70% y retrasó el desarrollo tumoral entre 10 y 11 días. El neuroblastoma es responsable del 15% de todas las muertes por cáncer infantil, y el 80% de los pacientes de alto riesgo responden poco a los tratamientos estándar.

Investigadores de la Universidad de Adelaida desarrollaron un «vehículo de administración» de nanopartículas híbridas compuesto por lípidos y polímeros que encapsula el fármaco contra el cáncer de pulmón RB-012. Las nanopartículas aumentaron la biodisponibilidad del fármaco en más de 30 veces, al tiempo que redujeron la exposición de los órganos sanos. En las pruebas preclínicas, el fármaco administrado con nanopartículas mostró efectos de destrucción tumoral más potentes que el fármaco solo. La investigación fue financiada por Cancer Council SA y Tour de Cure.

Un equipo internacional dirigido por la Universidad de Tohoku diseñó nanopartículas porosas de aminoácidos que liberan secuencialmente el inhibidor de P-gp quinidina antes que el fármaco anticanceroso doxorubicina, desactivando el mecanismo de eflujo de fármacos que impulsa la resistencia a múltiples fármacos. Combinado con terapia fototérmica mediante láser de luz infrarroja cercana, el enfoque logró la eliminación completa del tumor y una supervivencia del 100% en un modelo de ratón con cáncer resistente a fármacos, sin toxicidad detectable en los tejidos normales. Los hallazgos fueron publicados en el Journal of Controlled Release.

Dos estudios de la Universidad de Pensilvania rediseñaron las nanopartículas lipídicas (LNP) para mejorar la administración de ARNm. En un estudio publicado en el Journal of the American Chemical Society, los investigadores añadieron anillos aromáticos al lípido ionizable para crear las «aroLNP». Las aroLNP con mejor rendimiento administraron diez veces menos ARNm al hígado que la formulación de LNP utilizada en la vacuna COVID-19 de Moderna, manteniendo al mismo tiempo la administración a los ganglios linfáticos y aumentando la proporción ganglios linfáticos/hígado entre cinco y diez veces. Generaron respuestas de anticuerpos comparables a las formulaciones aprobadas para uso clínico y causaron aumentos mínimos en las citocinas inflamatorias sistémicas. En otro estudio publicado en Nature Materials, los investigadores utilizaron entrecruzadores de imidoéster para crear el lípido C12-2aN, que reprogramó el metabolismo de las células dendríticas al aumentar la glucólisis y la producción de lactato. En comparación con una formulación aprobada por la FDA, estas LNP administraron más de tres veces más ARNm a los ganglios linfáticos en relación con el hígado, redujeron los marcadores inflamatorios en el torrente sanguíneo y provocaron aumentos menores de la temperatura corporal en los ratones.

Los hallazgos indican que la ingeniería de nanopartículas puede mejorar tanto la administración como la tolerabilidad de las terapias oncológicas, y estos enfoques podrían extenderse a otras aplicaciones, como las vacunas y los tratamientos de enfermedades autoinmunitarias.