Genomik-gestützte Wirkstoffforschung: AstraZeneca-CNV-Studie, Helix-Deal, Quotient-Plattform

AstraZeneca hat in Nature eine groß angelegte Analyse von Kopienzahlvarianten (CNVs) bei mehr als 470.000 Personen veröffentlicht – eine der größten Studien dieser Art – und hat eine mehrjährige Vereinbarung mit Helix geschlossen, um für die Wirkstoffforschung Zugang zu klinisch-genomischen Daten zu erhalten. Parallel dazu bringt Quotient Therapeutics eine Plattform für somatische Genomik voran, die darauf abzielt, krankheitsauslösende Mutationen aufzudecken.

Die neueste, in Nature veröffentlichte Forschung charakterisiert große DNA-Deletionen oder -Duplikationen – sogenannte Kopienzahlvarianten (CNVs) – und liefert damit eine der größten CNV-Analysen bisher. Die Ergebnisse sind über das AZPheWAS-Portal frei zugänglich. Laut AstraZeneca haben therapeutische Zielstrukturen mit human-genetischen Erkenntnissen eine bis zu siebenmal höhere Wahrscheinlichkeit, als Medikamente zugelassen zu werden. Wenn eine Region dupliziert wird, kann ein Gen zu viel Protein produzieren, was zu Krankheiten beitragen kann; wenn eine Region deletiert wird, wird weniger Protein produziert. In manchen Fällen können unzureichende Proteinspiegel das Krankheitsrisiko senken und natürliche Schutzmechanismen offenbaren, die als genetische Resilienz bezeichnet werden. Die Analyse über mehrere Abstammungsgruppen hinweg identifizierte eine Duplikation, die das HNF1B-Gen betrifft und mit höheren Spiegeln des HNF1B-Proteins sowie einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung verbunden ist. Außerdem wurde festgestellt, dass eine Deletion des IGHE-Gens die IgE-Spiegel signifikant senkt und natürlichen Schutz vor der Entwicklung von Asthma und allergischen Erkrankungen bietet.

In einer separaten Entwicklung gab Helix bekannt, eine mehrjährige Vereinbarung mit AstraZeneca geschlossen zu haben, die dem Pharmariesen Zugang zu seinen GenoSphere-Forschungskohorten gewährt, einschließlich erweiterter Exom- und longitudinaler klinischer Daten, für die Wirkstoffforschung und -entwicklung. Finanzielle Einzelheiten wurden nicht bekannt gegeben. Die Datenbank von Helix umfasst elektronische Gesundheitsakten mit einer durchschnittlichen Dauer von 13 Jahren pro Patient, klinische Exom- und Ganzgenom-Backbone-Daten sowie medizinische, pharmazeutische und Sterblichkeitsdaten von Drittanbietern. Die Teilnehmer haben ihre vollständige Einwilligung gegeben und können für Folgestudien kontaktiert werden. Helix hat in diesem Jahr ähnliche Vereinbarungen mit GlaxoSmithKline und im vergangenen Jahr mit Alnylam geschlossen.

Quotient Therapeutics entwickelt eine Plattform für somatische Genomik, die hochpräzise Genomsequenzierung mit computergestützter Analyse kombiniert, um somatische Mutationen zu identifizieren und sie in Wirkstoffziele zu übersetzen. Somatische Mutationen akkumulieren, während sich Zellen teilen und auf Umweltbelastungen reagieren, und erzeugen so genetische Vielfalt in Geweben. Die Mutationsraten sind über die Zeit konstant: Eine Blutzelle eines 60-Jährigen weist doppelt so viele Mutationen auf wie eine eines 30-Jährigen. Ein Erwachsener hat etwa 10 Milliarden T-Lymphozyten-Klone, und im Alter von 60 Jahren weisen sie durchschnittlich 2.000 Mutationen pro Zelle auf, was bedeutet, dass in T-Lymphozyten jede Sekunde 10.000 Mutationen entstehen. Im Alter von 60 Jahren ist jede der 3 Milliarden Basen des Genoms im Durchschnitt 6.000-mal mutiert. Somatische Mutationen spielen auch bei vielen Krankheiten außerhalb von Krebs eine kausale Rolle in der Biologie: Einige Mutationen schützen Zellen vor Krankheitsprozessen, andere treiben Krankheiten voran. Quotient zielt darauf ab, Medikamente zu entwickeln, die schützende Mutationen nachahmen oder die Auswirkungen krankheitsauslösender Mutationen umkehren.