新合成策略为药物发现创造3D分子架构
新的合成方法可获取拥挤的环丁烷、双环[2.1.1]己烷和housane，用作药物发现中的3D支架或生物电子等排体。这些方法在保持生物活性的同时，改善了药物类似物的溶解度和代谢稳定性。
研究人员开发了新的合成策略，以获取用于药物发现的三维分子支架，包括拥挤的环丁烷、双环[2.1.1]己烷和housane。这些方法提供了以往难以获得的结构，可作为药物化学中的生物电子等排体或支架。
一种结合三重态氮烯介导的环扩张与钛催化的氰化反应的策略，可实现邻位四取代环丁烷氨基腈的非对映选择性合成。该方法解锁了高度功能化和拥挤的三维环丁烷，这些环丁烷可为药物发现提供支架，但以往难以获取。
此外，开发了一种对映选择性铜催化的原硼化反应，以获得1,3-二取代双环[2.1.1]己烷，作为间苯的合适类似物。这些双环骨架的立体控制形成（呈现出一种难以捉摸的取代模式）是通过对双环[2.1.1]己-2-烯的去对称化实现的。获得的通用对映富集构建模块已纳入不同药物类似物的结构中，与母体药物相比，改善了溶解度、代谢稳定性和通透性。这些药物类似物通过靶向相同的分子受体，显示出生物活性的保留，验证了它们作为合适的间苯生物电子等排体。
在另一项研究中，一种底物依赖性的分歧策略通过1,4-二烯的分子内能量转移介导的[2+2]环加成，获取了广泛的housane家族。该方法在快速构建张力的同时抑制了二-π-甲烷重排，扩展了高效探索housane化学空间的工具箱。取代基工程允许在单能量转移和双能量转移途径之间切换，从而以优异的立体控制和广泛的官能团耐受性提供1,3-和1,2-二取代housane。机理研究和密度泛函理论计算支持能量转移途径，并解释了观察到的选择性。