여러 연구, 전장 유전체 시퀀싱의 희귀질환 진단 효과 입증

전장 유전체 시퀀싱(WGS)은 점차 희귀질환 진단의 일상적인 도구로 자리 잡고 있다. 스코틀랜드, 스웨덴, 네덜란드의 최근 프로그램과 연구들은 진단율 향상과 이전에 놓쳤던 유전 변이의 검출을 보고하고 있다.

스코틀랜드 NHS에서 희귀질환 환자 진단을 위해 유전체 시퀀싱을 활용하는 프로그램인 Scottish Genomes Partnership은 이전에 short-read 시퀀싱으로 해당 가족에서 23%의 진단율을 달성한 바 있다. 진단율을 높이기 위해 연구자들은 short-read 기반 SNV/indel 분석 후에도 진단되지 않은 24가족(74명)에 Oxford Nanopore Technologies의 long-read 시퀀싱을 적용했다. 24가족 중 3가족에서 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 de novo 구조 변이(AUTS2 인버전, DLX5/6 유전자좌 인버전, FN1 결실)가 확인됐다. 세 변이 모두 후향적 short-read 재분석을 통해 독립적으로 확인됐다.

희귀질환은 2,000명 중 1명 미만에게 영향을 미치며, 최대 10,000가지의 희귀질환이 전 세계 인구의 3~6%에 영향을 미친다. 희귀질환 진단을 위한 전장 유전체 시퀀싱 프로젝트는 환자 선택과 사전 검사 여부에 따라 일반적으로 25~41%의 진단율을 보인다.

스웨덴에서는 Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, SciLifeLab 간 협력으로 전장 유전체 시퀀싱을 희귀질환의 일상적인 진단 검사에 통합했다. Genome Medicine에 발표된 연구는 15,644명의 데이터를 요약하며 3,538명(23%)에서 유전적 원인이 확인됐다고 보고한다. 진단에는 1,500개 이상의 서로 다른 유전자의 변이가 관여했다. 진단을 받은 환자 중 상당수는 소아였으며, 선천성 대사 질환과 중증 간질과 같은 경우에는 진단 결과의 직접적인 결과로 맞춤형 치료가 제공됐다.

네덜란드의 Radboud University Medical Center 연구진은 표준 임상 진료와 long-read 전장 유전체 시퀀싱을 직접 비교한 지금까지 가장 큰 연구 중 하나를 수행했다. 이들은 HiFi long-read 시퀀싱을 사용해 832명과 84개 트리오(trio)를 30x 커버리지로 시퀀싱하고, 표준 유전자 검사와 맹검 방식으로 결과를 비교했다. HiFi 전장 유전체 시퀀싱은 변이 유형 전반에 걸쳐 표준 진료 검사와 96.4% 일치율을 보였으며, 단 하나의 낮은 빈도의 체세포 변이만 검출되지 않았다. 연간 환자 집단으로 모델링했을 때 HiFi WGS는 약 3.4%의 사례에서 유전 진단 소견을 개선하거나 정교화할 수 있었다. 잠재적인 1차 검사로 사용되면 진단율을 16.4%에서 18.9%로 높여 연간 500명 이상의 환자에서 진단 소견을 개선할 수 있다. 이 접근법은 또한 모계 및 부계 haplotype의 완전한 phasing을 가능하게 하며, 연구진은 커버리지를 20x로 낮추면 단일 뉴클레오티드 변이와 작은 삽입/결실에서 99.6%의 재현율을 보여 손실이 미미함을 입증했다.

Radboud 연구의 공동 저자 중 한 명은 long-read WGS가 이제 의학 유전자 검사를 대체할 만큼 정확하고 포괄적이며, phasing과 후성유전체 분석을 통해 현재의 표준 진료를 개선할 잠재력이 있다고 밝혔다.