La secuenciación del genoma completo mejora el diagnóstico de enfermedades raras en múltiples estudios

La secuenciación del genoma completo se está convirtiendo cada vez más en una herramienta habitual para el diagnóstico de enfermedades raras, con iniciativas y estudios recientes de Escocia, Suecia y los Países Bajos que reportan mejores rendimientos diagnósticos y la detección de variantes genéticas que antes no se detectaban.

El Scottish Genomes Partnership, un programa que utiliza la secuenciación del genoma para diagnosticar a pacientes con enfermedades raras en el NHS escocés, logró previamente una tasa de diagnóstico del 23% con secuenciación de lectura corta en las familias afectadas. Para aumentar el rendimiento diagnóstico, los investigadores aplicaron la secuenciación de lectura larga de Oxford Nanopore Technologies a 24 familias (74 individuos) que seguían sin diagnóstico tras el análisis de SNV/indels basado en lectura corta. Se identificaron variantes estructurales de novo patogénicas o probablemente patogénicas en 3 de las 24 familias: una inversión en AUTS2, una inversión en el locus DLX5/6 y una deleción en FN1. Las tres variantes se confirmaron de forma independiente mediante un reanálisis retrospectivo de lectura corta.

Las enfermedades raras afectan a menos de 1 de cada 2000 personas, y hasta 10.000 enfermedades raras afectan en conjunto al 3–6% de la población mundial. Los proyectos de secuenciación del genoma completo para el diagnóstico de enfermedades raras suelen producir una tasa diagnóstica del 25–41%, dependiendo de la selección de pacientes y las pruebas previas.

En Suecia, una colaboración entre el Karolinska Institutet, el Karolinska University Hospital y SciLifeLab ha integrado la secuenciación del genoma completo en las investigaciones diagnósticas de rutina para enfermedades raras. Un estudio publicado en Genome Medicine resume los datos de 15.644 individuos y reporta que se identificó una causa genética en 3.538 individuos, lo que corresponde al 23%. Los diagnósticos implicaron variantes en más de 1.500 genes diferentes. Muchos de los pacientes diagnosticados eran niños, y en casos como trastornos metabólicos congénitos y epilepsias graves, se ofreció tratamiento dirigido como resultado directo del diagnóstico.

Investigadores del Radboud University Medical Center en los Países Bajos llevaron a cabo uno de los estudios más grandes hasta la fecha que evalúa directamente la secuenciación del genoma completo de lectura larga frente a la atención clínica estándar. Secuenciaron 832 individuos y 84 tríos con una cobertura de 30x utilizando secuenciación de lectura larga HiFi y compararon los resultados de forma ciega con las pruebas genéticas estándar. La secuenciación del genoma completo HiFi coincidió con las pruebas de atención estándar con una concordancia del 96,4% en todos los tipos de variantes, y solo una variante somática de baja frecuencia no fue detectada. Al modelar una población anual de pacientes, la WGS HiFi podría mejorar o refinar los hallazgos del diagnóstico genético en un estimado del 3,4% de los casos. Como posible prueba de primera línea, podría aumentar la tasa diagnóstica del 16,4% al 18,9%, mejorando los hallazgos en más de 500 pacientes al año. El enfoque también permite el faseado completo de los haplotipos materno y paterno, y los investigadores demostraron que reducir la cobertura a 20x resultó en una pérdida solo marginal, con una tasa de recuperación del 99,6% para variantes de un solo nucleótido e inserciones y deleciones pequeñas.

Un coautor principal del estudio de Radboud afirmó que la WGS de lectura larga es ahora suficientemente precisa y completa para sustituir a las pruebas genéticas médicas, y tiene el potencial de mejorar el estándar actual de atención mediante el faseado y el análisis epigenético.