Ganzgenomsequenzierung verbessert Diagnose seltener Erkrankungen in mehreren Studien

Die Ganzgenomsequenzierung wird zunehmend zu einem Routinemittel für die Diagnose seltener Erkrankungen. Aktuelle Initiativen und Studien aus Schottland, Schweden und den Niederlanden berichten über verbesserte diagnostische Ausbeuten und den Nachweis zuvor übersehener genetischer Varianten.

Das Scottish Genomes Partnership, ein Programm, das Genomsequenzierung zur Diagnose von Patienten mit seltenen Erkrankungen im schottischen NHS einsetzt, erreichte zuvor mit Short-Read-Sequenzierung eine Diagnoserate von 23 % in betroffenen Familien. Um die diagnostische Ausbeute zu erhöhen, wandten die Forscher die Long-Read-Sequenzierung von Oxford Nanopore Technologies bei 24 Familien (74 Personen) an, die nach der Short-Read-basierten SNV/Indel-Analyse weiterhin undiagnostiziert blieben. Pathogene oder wahrscheinlich pathogene De-novo-Strukturvarianten wurden in 3 von 24 Familien identifiziert: eine AUTS2-Inversion, eine DLX5/6-Lokus-Inversion und eine FN1-Deletion. Alle drei Varianten wurden durch retrospektive Short-Read-Reanalyse unabhängig bestätigt.

Seltene Erkrankungen betreffen weniger als 1 von 2.000 Menschen, und bis zu 10.000 seltene Erkrankungen betreffen zusammen 3–6 % der Weltbevölkerung. Ganzgenomsequenzierungsprojekte zur Diagnose seltener Erkrankungen erzielen in der Regel eine Diagnoserate von 25–41 %, abhängig von der Patientenselektion und vorherigen Tests.

In Schweden haben das Karolinska Institutet, das Karolinska-Universitätskrankenhaus und SciLifeLab die Ganzgenomsequenzierung in die routinemäßige Diagnostik seltener Erkrankungen integriert. Eine im Fachjournal Genome Medicine veröffentlichte Studie fasst Daten von 15.644 Personen zusammen und berichtet, dass bei 3.538 Personen eine genetische Ursache identifiziert wurde, was 23 % entspricht. Die Diagnosen betrafen Varianten in mehr als 1.500 verschiedenen Genen. Viele der diagnostizierten Patienten waren Kinder, und in Fällen wie angeborenen Stoffwechselerkrankungen und schweren Epilepsien wurde direkt aufgrund der Diagnose eine gezielte Behandlung angeboten.

Forscher des Radboud University Medical Center in den Niederlanden führten eine der bislang größten Studien durch, die die Long-Read-Ganzgenomsequenzierung direkt mit der klinischen Standardversorgung vergleicht. Sie sequenzierten 832 Personen und 84 Trios mit 30-facher Abdeckung mittels HiFi-Long-Read-Sequenzierung und verglichen die Ergebnisse verblindet mit Standard-Gentests. Die HiFi-Ganzgenomsequenzierung erreichte über alle Variantentypen hinweg eine Übereinstimmung von 96,4 % mit der Standarddiagnostik, und nur eine einzige somatische Variante mit niedriger Frequenz wurde nicht erkannt. Modelliert über eine jährliche Patientenkohorte könnte HiFi-WGS die genetischen Diagnoseergebnisse in schätzungsweise 3,4 % der Fälle verbessern oder verfeinern. Als potenzieller Erstlinientest könnte es die Diagnoserate von 16,4 % auf 18,9 % steigern und die Befunde bei mehr als 500 Patienten pro Jahr verbessern. Der Ansatz ermöglicht zudem die vollständige Phasierung mütterlicher und väterlicher Haplotypen, und die Forscher zeigten, dass eine Reduzierung der Abdeckung auf 20-fach nur einen marginalen Verlust bedeutet, mit einer Erkennungsrate von 99,6 % für Einzelnukleotidvarianten und kleine Insertionen und Deletionen.

Ein leitender Koautor der Radboud-Studie erklärte, dass die Long-Read-WGS inzwischen ausreichend genau und umfassend sei, um medizinische Gentests zu ersetzen, und das Potenzial habe, den aktuellen Behandlungsstandard durch Phasierung und epigenetische Analyse zu verbessern.