全ゲノムシークエンシングが希少疾患診断を前進、複数の研究が裏付け

全ゲノムシークエンシングは、希少疾患の診断における日常的なツールとなりつつある。スコットランド、スウェーデン、オランダからの最近の取り組みや研究では、診断率の向上と、これまで見逃されていた遺伝子変異の検出が報告されている。

スコットランド NHS で希少疾患患者の診断にゲノムシークエンシングを用いるプログラムである Scottish Genomes Partnership は、これまで罹患家系におけるショートリードシークエンシングで23%の診断率を達成していた。診断率を上げるため、研究者らは、ショートリードによるSNV/インデル解析後も診断に至らなかった24家系（74人）に対して、Oxford Nanopore Technologies のロングリードシークエンシングを適用した。24家系のうち3家系で、病原性または病原性の可能性が高いデノボ構造変異、すなわち AUTS2 逆位、DLX5/6 遺伝子座逆位、FN1 欠失が同定された。これら3つの変異はすべて、遡及的なショートリード再解析によって独立に確認された。

希少疾患は2000人に1人未満が罹患し、最大1万種類の希少疾患が、世界人口の3〜6%に影響を与えている。希少疾患診断のための全ゲノムシークエンシングプロジェクトでは、患者選択や事前検査によって異なるが、通常25〜41%の診断率が得られる。

スウェーデンでは、Karolinska Institutet、Karolinska University Hospital、SciLifeLab の連携により、全ゲノムシークエンシングが希少疾患の日常的な診断検査に統合されている。Genome Medicine に発表された研究では、15,644人分のデータが要約されており、1,500以上の異なる遺伝子の変異が関与する診断が3,538人（23%に相当）で得られたと報告されている。診断された患者の多くは小児であり、先天性代謝異常や重症てんかんなどの症例では、診断の直接的な結果として標的治療が提供された。

オランダの Radboud University Medical Center の研究者らは、ロングリード全ゲノムシークエンシングを標準的な臨床検査と直接比較した、これまでで最大規模の研究の1つを実施した。彼らは、HiFi ロングリードシークエンシングを用いて832人と84トリオを30x カバレッジでシークエンシングし、その結果を標準的な遺伝子検査と盲検的に比較した。HiFi 全ゲノムシークエンシングは、変異タイプ全体で標準治療と96.4%の一致率を示し、低頻度の体細胞変異が1つだけ検出されなかった。年間患者集団でモデル化すると、HiFi WGS は推定3.4%の症例で遺伝子診断所見を改善または精密化できる可能性がある。一次検査として用いた場合、診断率を16.4%から18.9%に引き上げ、年間500人以上の患者で所見を改善する可能性がある。このアプローチはまた、母方および父方ハプロタイプの完全なフェージングを可能にし、研究者らはカバレッジを20x に下げても、一塩基多型および小さな挿入・欠失に対する再現率が99.6%と、わずかな損失しか生じないことを示した。

Radboud 研究の上級共著者は、ロングリードWGSは現在、医療遺伝子検査を代替するのに十分な正確性と包括性を備えており、フェージングやエピジェネティック解析を通じて現在の標準治療を改善する可能性があると述べた。