Le séquençage du génome entier améliore le diagnostic des maladies rares dans plusieurs études

Le séquençage du génome entier devient de plus en plus un outil de routine pour le diagnostic des maladies rares, avec des initiatives et des études récentes menées en Écosse, en Suède et aux Pays-Bas faisant état de taux de diagnostic améliorés et de la détection de variants génétiques auparavant manqués.

Le Scottish Genomes Partnership, un programme utilisant le séquençage du génome pour diagnostiquer les patients atteints de maladies rares dans le NHS écossais, avait précédemment atteint un taux de diagnostic de 23 % avec le séquençage en lecture courte dans les familles touchées. Pour augmenter le rendement diagnostique, les chercheurs ont appliqué le séquençage en lecture longue d'Oxford Nanopore Technologies à 24 familles (74 individus) qui restaient sans diagnostic après l'analyse SNV/indel basée sur les lectures courtes. Des variants structuraux de novo pathogènes ou probablement pathogènes ont été identifiés dans 3 familles sur 24 : une inversion AUTS2, une inversion du locus DLX5/6 et une délétion FN1. Les trois variants ont été indépendamment confirmés par une réanalyse rétrospective en lecture courte.

Les maladies rares touchent moins d'une personne sur 2 000, et jusqu'à 10 000 maladies rares affectent collectivement 3 à 6 % de la population mondiale. Les projets de séquençage du génome entier pour le diagnostic des maladies rares produisent généralement un taux de diagnostic de 25 à 41 %, selon la sélection des patients et les tests antérieurs.

En Suède, une collaboration entre le Karolinska Institutet, l'hôpital universitaire Karolinska et SciLifeLab a intégré le séquençage du génome entier dans les examens diagnostiques de routine pour les maladies rares. Une étude publiée dans Genome Medicine résume les données de 15 644 personnes et rapporte qu'une cause génétique a été identifiée chez 3 538 personnes, soit 23 %. Les diagnostics impliquaient des variants dans plus de 1 500 gènes différents. De nombreux patients diagnostiqués étaient des enfants, et dans des cas tels que les troubles métaboliques congénitaux et les épilepsies sévères, un traitement ciblé a été proposé à la suite directe du diagnostic.

Les chercheurs du centre médical universitaire Radboud aux Pays-Bas ont mené l'une des plus grandes études à ce jour évaluant directement le séquençage complet du génome en lecture longue par rapport aux soins cliniques standard. Ils ont séquencé 832 individus et 84 trios à une couverture de 30x en utilisant le séquençage en lecture longue HiFi et ont comparé les résultats en aveugle avec les tests génétiques standard. Le séquençage complet du génome HiFi a correspondu aux tests de soins standard avec une concordance de 96,4 % pour tous les types de variants, et un seul variant somatique à faible fréquence n'a pas été détecté. En modélisation sur une population annuelle de patients, le WGS HiFi pourrait améliorer ou affiner les résultats diagnostiques génétiques dans environ 3,4 % des cas. En tant que test potentiel de première intention, il pourrait augmenter le taux de diagnostic de 16,4 % à 18,9 %, améliorant les résultats chez plus de 500 patients par an. L'approche permet également le phasage complet des haplotypes maternels et paternels, et les chercheurs ont montré que la réduction de la couverture à 20x n'entraînait qu'une perte marginale, avec un taux de rappel de 99,6 % pour les variants nucléotidiques uniques et les petites insertions et délétions.

Un co-auteur senior de l'étude Radboud a déclaré que le séquençage complet du génome en lecture longue est désormais suffisamment précis et complet pour remplacer les tests génétiques médicaux, et qu'il a le potentiel d'améliorer la norme de soins actuelle grâce au phasage et à l'analyse épigénétique.