研究、免疫チェックポイント阻害薬の心毒性を低減する経路を特定
2026年2月20日付でJournal of Experimental Medicineに掲載された研究は、マウスにおけるICI関連心筋炎の駆動因子として、CD8 T細胞由来TNFとTNFR2シグナル伝達を特定した。TNFR2を遮断すると、心臓での炎症サイクルの開始を防ぐことができた。
Cincinnati Children’sの研究者らは、免疫チェックポイント阻害薬が免疫系に心臓組織を攻撃させるリスクを大幅に低減する方法を発見したと報告した。詳細は2026年2月20日付のJournal of Experimental Medicineに掲載された。ICIの投与を受ける全がん患者の約2%で、治療により心筋炎――心筋の炎症――が生じる可能性があり、こうした患者の約半数は、がんを克服してもこの合併症で死亡する。
免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞が免疫系から身を隠すために利用する「チェックポイント」タンパク質からのシグナルを遮断することで作用する。これにより、体内のT細胞が腫瘍細胞を認識して破壊できるようになる。2011年に最初の薬剤であるYervoyが米国で転移性黒色腫の治療薬として承認されて以来、この治療法は多くの種類のがんの転帰を一変させてきた。
この合併症をより深く理解するため、研究チームは、免疫チェックポイント阻害薬誘発性心筋炎を正確に再現する新たなマウスモデルを作製した。一連の高度な実験により、チームはこの合併症の主要な駆動因子として**CD8 T細胞由来の腫瘍壊死因子（TNF）**を特定した。
チームは、このチェックポイント阻害薬による合併症は、腫瘍によって体内のがん特異的T細胞が疲弊することが原因ではなく、むしろ、がん細胞に加えて正常な心筋細胞も標的とみなす「自己反応性」T細胞の新たな産生が引き起こされることで生じることを見いだした。マウスでは、TNFR2遺伝子産物を介するTNFシグナル伝達を特異的に遮断することで、心臓で炎症サイクルが始まるのを防止できた。
研究によると、チェックポイント阻害薬はTNFシグナル伝達によって心筋細胞上の抗原に特異的なCD8 T細胞を誘導し、その結果、生命を脅かす不整脈につながる。研究者らは、標的を絞ったTNF遮断法を用いてマウスモデルでこのサイクルを阻止し、この結果がヒトでも再現されれば、TNF遮断はICIの抗腫瘍効果を損なうことなく心毒性を防げるはずだと述べた。
ヒトでの使用において、標的を絞ったTNF阻害薬が安全かどうか、また患者がそのような薬剤をどのくらいの期間服用する必要があるのかを判断するには、さらなる研究が必要である。TNFR2特異的抗体はなお開発段階にある。チームはまた、同様のアプローチが他の臓器に影響する免疫関連有害事象の予防にも有効かどうかを明らかにしたい考えだ。