Imunoterapia contra o câncer mostra resultados impressionantes enquanto novas pesquisas enfrentam riscos cardíacos

Título: Imunoterapia contra o câncer mostra resultados impressionantes enquanto novas pesquisas enfrentam riscos cardíacos

Rótulo: Avanços em imunoterapia contra o câncer e melhorias de segurança

Resumo: Um anticorpo agonista de CD40 redesenhado alcançou remissão completa em dois de 12 pacientes com câncer metastático em ensaios iniciais, enquanto uma pesquisa separada identificou um método para prevenir complicações cardíacas fatais de inibidores de checkpoint imunológico.

Destaques:

• Um anticorpo agonista de CD40 modificado, injetado diretamente em tumores, causou remissão completa em dois de 12 pacientes com câncer metastático, incluindo melanoma e câncer de mama
• O tratamento desencadeou destruição tumoral sistêmica em todo o corpo após a injeção de apenas um tumor, com seis de 12 pacientes apresentando redução dos tumores
• Cientistas descobriram que bloquear a sinalização de TNF por meio de TNFR2 previne miocardite induzida por inibidores de checkpoint imunológico em camundongos sem comprometer os benefícios antitumorais
• Inibidores de checkpoint imunológico causam inflamação cardíaca fatal em cerca de 2% dos pacientes com câncer, e aproximadamente metade desses pacientes morre devido à complicação

Conteúdo: Uma imunoterapia contra o câncer redesenhada desencadeou destruição tumoral em todo o corpo em ensaios iniciais, reduzindo cânceres em metade dos pacientes e eliminando-os por completo em dois. Os resultados do ensaio clínico (clinical trial) de fase 1 do fármaco modificado, chamado 2141-V11, foram publicados na revista Cancer Cell.

Entre os 12 participantes do estudo, os tumores reduziram em seis pacientes. Dois desses pacientes tiveram remissão completa, o que significa que seus cânceres desapareceram totalmente. O ensaio envolveu pessoas com vários tipos de câncer metastático, incluindo melanoma, carcinoma de células renais e diferentes formas de câncer de mama.

Os pesquisadores observaram algo incomum: o tratamento não afetou apenas os tumores que receberam a injeção do medicamento. Tumores localizados em outras partes do corpo também reduziram ou foram eliminados por células imunes. Uma paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé. Após múltiplas injeções em apenas um tumor na coxa, todos os demais tumores desapareceram.

O fármaco é um anticorpo agonista de CD40 projetado por pesquisadores da Rockefeller University. CD40 é um receptor encontrado na superfície de determinadas células do sistema imune. Quando o CD40 é ativado, ele sinaliza para que o sistema imune monte uma resposta mais forte, ajudando a desencadear imunidade antitumoral e a gerar células T direcionadas ao câncer.

Em 2018, a equipe projetou o anticorpo 2141-V11 com apoio do Therapeutic Development Fund de Rockefeller, criado pelo trustee Julian Robertson e mantido pela Black Family Foundation. O anticorpo redesenhado se liga fortemente aos receptores humanos de CD40 e foi modificado para melhorar o crosslinking ao interagir com um receptor Fc específico. Estudos em laboratório mostraram que o novo desenho foi cerca de 10 vezes mais eficaz em desencadear um ataque imune contra tumores.

Os pesquisadores também mudaram a forma de administração do medicamento. Tradicionalmente, terapias anti-CD40 eram dadas por infusão intravenosa. Como receptores CD40 existem por todo o corpo, muitas células saudáveis absorveriam o fármaco, levando a efeitos colaterais tóxicos. Em vez disso, a equipe injetou o tratamento diretamente nos tumores. Nenhum dos participantes do ensaio apresentou os efeitos colaterais graves previamente associados a fármacos anti-CD40, como inflamação generalizada, níveis perigosamente baixos de plaquetas e dano hepático.

Os dois pacientes cujo câncer desapareceu tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente. Ambos os cânceres são conhecidos por serem agressivos e propensos à recorrência.

Enquanto isso, uma pesquisa separada identificou uma forma de reduzir drasticamente os riscos cardíacos associados aos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), tratamentos que revolucionaram o cuidado do câncer desde 2011. Cientistas do Cincinnati Children's publicaram suas conclusões em 20 de fevereiro de 2026, no Journal of Experimental Medicine.

Os inibidores de checkpoint imunológico atuam ao interromper sinais de proteínas de “checkpoint” que as células cancerosas usam para se esconder do sistema imune. Isso permite que as células T do organismo reconheçam e destruam células tumorais. No entanto, em cerca de 2% de todos os pacientes com câncer que recebem ICIs, os tratamentos podem causar miocardite — uma inflamação do músculo cardíaco. Aproximadamente metade desses pacientes morre por essa complicação, mesmo que sobreviva ao câncer.

A equipe de pesquisa desenvolveu um novo modelo de camundongo que reproduz com precisão a miocardite induzida por inibidores de checkpoint imunológico. Em uma série de experimentos avançados, o grupo identificou um fator central da complicação: o fator de necrose tumoral (TNF) derivado de células T CD8.

A equipe constatou que essa complicação dos inibidores de checkpoint não é causada por tumores que exaurem as células T específicas contra o câncer do organismo, mas sim por induzirem uma nova produção de células T “autorreativas”, que passam a ver células saudáveis do músculo cardíaco como alvos, além das células cancerosas.

O grupo mostrou, em camundongos, que bloquear a sinalização de TNF especificamente por meio do produto do gene TNFR2 impediu o início do ciclo inflamatório no coração. Os inibidores de checkpoint permitem que a sinalização de TNF acione células T CD8 específicas para antígenos nos miócitos cardíacos, o que, por sua vez, leva a arritmias potencialmente fatais. O método de bloqueio direcionado de TNF preveniu esse ciclo em modelos murinos.

Mais pesquisas são necessárias para determinar se um inibidor de TNF de foco estreito seria seguro para uso em humanos e por quanto tempo um paciente precisaria tomar esse tipo de medicamento. Anticorpos específicos para TNFR2 ainda estão em fases de desenvolvimento. A equipe também quer determinar se abordagens semelhantes podem prevenir eventos adversos relacionados ao sistema imune que afetam outros órgãos.