Progrès de la thérapie génique : nouvelles plateformes d'administration, croissance de la fabrication et données précliniques

Des chercheurs ont rapporté des progrès dans l'administration de la thérapie génique avec un nouveau système DES-AAV-Foxo1 pour le dysfonctionnement endothélial cornéen et l'administration par CSM de vecteurs rétroviraux réplicatifs pour le mésothéliome péritonéal, tandis que le domaine s'oriente vers des plateformes non virales telles que les nanoparticules lipidiques. Les taux d'utilisation des thérapies géniques ont augmenté de 42 % et les dépenses par membre et par an (PMPY) ont doublé entre 2022 et 2024, selon les tendances d'un ensemble de données de santé couvrant 300 millions de personnes aux États-Unis. Le marché de la fabrication sous contrat de thérapies cellulaires et géniques devrait passer de 4,31 milliards de dollars en 2026 à 9,08 milliards de dollars d'ici 2031.

Chaque thérapie génique et la plupart des thérapies cellulaires dépendent d'un vecteur viral, généralement AAV ou lentivirus, pour délivrer le matériel génétique dans les cellules du patient, et la production de vecteurs est la contrainte de capacité la plus stricte du secteur. Lonza a agrandi ses installations dédiées aux vecteurs viraux à Houston et à Viège, en Suisse, d'environ 50 % en 2024 et 2025 pour répondre à la demande. En 2024, Novo Holdings a payé 16,5 milliards de dollars pour Catalent, la plus importante transaction de l'histoire des CDMO, tandis que Thermo Fisher a engagé un programme d'investissement distinct de 2 milliards de dollars sur quatre ans pour ses propres infrastructures de production de vecteurs. Avec Samsung Biologics et Charles River Laboratories, ces cinq entreprises représentent désormais la grande majorité des revenus mondiaux de la production de vecteurs.

Le domaine connaît un changement de paradigme : il s'éloigne des vecteurs viraux, qui sont technologiquement les plus matures d'un point de vue clinique, pour se tourner vers des systèmes non viraux tels que les nanoparticules lipidiques (NPL) et les vésicules extracellulaires (VE), en raison de leurs propriétés biochimiques largement personnalisables et de leur profil de sécurité supérieur. Les vecteurs AAV restent la référence clinique pour l'administration de gènes in vivo, en raison de leur efficacité de transduction élevée et de leur expression durable. Cependant, leurs limites — notamment une capacité de chargement restreinte, une immunogénicité et un risque génotoxique — définissent les frontières que les systèmes de nouvelle génération doivent franchir. Les données d'essais cliniques montrent que les thérapies géniques utilisant des vecteurs viraux pour l'administration peuvent provoquer une génotoxicité, en particulier une mutagénèse insertionnelle pouvant activer des oncogènes, chez une partie des patients. Bien qu'aucune thérapie génique à base de NPL ne soit actuellement approuvée par la FDA, nombreuses sont celles en cours d'essais cliniques.

La couche des développeurs de thérapies reste aujourd'hui dominée par l'oncologie, mais la thérapie génique pour les maladies rares est le segment à la croissance la plus rapide derrière elle, portée par un rythme croissant d'approbations réglementaires pour des affections qui n'avaient auparavant aucune option de traitement. On dénombre actuellement plus de 40 produits de thérapie génique sur le marché, traitant des affections comme l'hémophilie, le cancer et diverses maladies rares. Selon le rapport 2025 sur les thérapies cellulaires et géniques (Cell and Gene Therapy Report: Advancing the Future of Medicine), 178 candidats médicaments axés sur l'oncologie sont entrés dans le pipeline de phase avancée au cours de la seule année écoulée. Medicare rembourse environ 269 000 dollars pour l'administration de CAR-T en milieu hospitalier, tandis que le médicament lui-même coûte souvent plus de 400 000 dollars, un écart partiellement comblé par les paiements supplémentaires pour nouvelles technologies. La thérapie CAR-T Carvykti, développée et commercialisée avec Johnson & Johnson, a traité plus de 10 000 patients atteints de myélome multiple et vise une rentabilité à l'échelle de l'entreprise en 2026.

Des chercheurs ont conçu un système d'administration AAV-Foxo1 utilisant un solvant eutectique profond (DES) visqueux à base de chlorure de choline et de fructose comme support pour le dysfonctionnement endothélial cornéen, une affection pour laquelle on estime à 12,7 millions le nombre de patients en attente d'une greffe de cornée. Le système d'administration DES-AAV-Foxo1 a montré une bonne biocompatibilité, a significativement prolongé la rétention dans la chambre antérieure et a amélioré l'efficacité de transfection des cellules endothéliales cornéennes par rapport à l'administration conventionnelle d'AAV. Des expériences animales ont confirmé qu'il améliore efficacement l'activité de pompe endothéliale cornéenne et atténue le dysfonctionnement endothélial dans des modèles murins de diabète de type 1 et de dystrophie endothéliale de Fuchs.

Dans un modèle félin d'alpha-mannosidose, la thérapie génique systémique par AAV a été évaluée chez des animaux atteints d'une maladie avancée. Certaines améliorations des paramètres cliniques ont été observées, mais ces améliorations étaient moindres que chez les animaux dont la maladie était moins avancée. Bien que les animaux traités soient améliorés par rapport aux animaux non traités, l'augmentation de la dose de vecteur n'a pas amélioré davantage les résultats cliniques. Une correction partielle a prolongé la durée de vie des chats malades et peut être bénéfique sur le plan médical pour les patients en ralentissant ou en stabilisant le cours dégénératif progressif de la maladie.

Une autre recherche sur les vecteurs viraux adéno-associés recombinants (rAAV) utilisés dans des essais humains comme porteurs de vaccins contre le VIH-1 a montré que, chez la souris, les vecteurs rAAV exprimant le gène codant pour la protéine gag du VIH-1 stimulaient les lymphocytes T CD8+ spécifiques de gag, mais que ces lymphocytes T ne parvenaient pas à se développer après une immunisation de rappel avec un vecteur adénoviral défectif pour la réplication exprimant également gag. Les lymphocytes T CD8+ induits par le vecteur rAAV proliféraient mal, produisaient de faibles niveaux d'IFN-γ en réponse à la stimulation par gag et régulaient à la hausse des molécules immuno-inhibitrices. La capacité de prolifération altérée était due à la persistance des vecteurs rAAV codant l'antigène et pouvait être inversée en plaçant les lymphocytes T CD8+ dans un environnement sans antigène. Ces données suggèrent que les vecteurs rAAV induisent des lymphocytes T fonctionnellement altérés et pourraient atténuer la réponse immunitaire à une infection naturelle.

Pour la thérapie génique du cancer, les chercheurs ont étudié l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses (CSM) ayant un tropisme tumoral comme porteurs de VRR dans un modèle cliniquement pertinent de mésothéliome péritonéal malin. Les CSM dérivées du tissu adipeux, de la moelle osseuse et du cordon ombilical ont démontré une migration significative vers les cellules de mésothéliome et étaient permissives à l'infection et à la production de VRR. Dans les modèles de cancer disséminé au péritoine, l'administration CSM/VRR a significativement amélioré la transmission virale intratumorale, et dans les modèles simulant l'ascite, elle a obtenu une efficacité antitumorale supérieure, entraînant une suppression tumorale robuste et une survie prolongée. La thérapie génique suicide médiée par les VRR a démontré son efficacité contre divers cancers, notamment le gliome, le mésothéliome, le cancer du poumon, le cancer gastrique, le cancer du pancréas, le cancer de l'ovaire et l'ostéosarcome.