遺伝子治療の進展：新規送達プラットフォーム、製造拡大、前臨床データ

研究者らは、角膜内皮機能不全に対する新規のDES-AAV-Foxo1システムと、腹膜中皮腫に対するレトロウイルス複製ベクターのMSCベースの送達において、遺伝子治療の進歩を報告した。一方、この分野は脂質ナノ粒子などの非ウイルス性プラットフォームへと移行しつつある。米国の3億人を対象とした健康データセットの傾向によれば、遺伝子治療の利用率は42%増加し、2022年から2024年にかけて1人当たり年間（PMPY）支出は2倍になった。細胞・遺伝子治療の受託製造市場は、2026年の43.1億ドルから2031年には90.8億ドルに拡大すると予測されている。

すべての遺伝子治療とほとんどの細胞治療は、患者の細胞に遺伝物質を届けるために、典型的にはAAVまたはレンチウイルスというウイルスベクターに依存している。そしてベクター生産は、業界において最も逼迫した能力制約となっている。Lonzaは需要に応えるため、2024年と2025年にヒューストンとスイスのヴィスプにある専用ウイルスベクター施設を約50%拡張した。2024年にはNovo HoldingsがCatalentを165億ドルで買収したが、これはCDMO史上最大の取引であり、Thermo Fisherは自社のベクター製造インフラに別途20億ドル、4年間の資本プログラムを約束した。Samsung BiologicsとCharles River Laboratoriesと合わせて、これら5社は現在、世界のベクター生産収入の大部分を占めている。

この分野では、臨床的観点から最も成熟した技術であるウイルスベクターから離れ、生化学的特性を広く調整でき、安全性プロファイルに優れた脂質ナノ粒子（LNP）や細胞外小胞（EV）などの非ウイルス性システムへと移行するというパラダイムシフトが起きている。AAVベクターは、その高い導入効率と持続的な発現により、in vivo遺伝子送達の臨床的ベンチマークであり続けている。しかし、限られた積載容量、免疫原性、遺伝子毒性リスクといった限界が、次世代システムが克服すべき境界を定義している。臨床試験のデータによれば、ウイルスベクターを用いた遺伝子治療は、一部の患者において遺伝子毒性、具体的にはがん遺伝子を活性化し得る挿入変異誘発を引き起こす可能性がある。現在FDAが承認したLNPベースの遺伝子治療はないが、多くのものが臨床試験中である。

治療薬開発層は現在も腫瘍学に偏っているが、希少疾患に対する遺伝子治療はその後を追う最も急速に成長しているセグメントであり、これまで治療選択肢がまったくなかった疾患に対する規制承認のペース上昇に牽引されている。現在、市場には40以上の遺伝子治療製品があり、血友病、がん、さまざまな希少疾患などを治療している。『2025 Cell and Gene Therapy Report: Advancing the Future of Medicine』によると、この1年だけで178の腫瘍学に焦点を当てた医薬品候補が後期パイプラインに入った。Medicareは入院CAR-T投与に対して約26万9000ドルを償還するが、薬剤自体はしばしば40万ドル以上かかり、そのギャップはNew Technology Add-on Paymentsによって部分的に埋められている。Johnson & Johnsonと共同開発・販売されているCAR-T療法Carvyktiは、多発性骨髄腫の1万人以上の患者を治療し、2026年の全社的な黒字化を目指している。

研究者らは、角膜移植を待つ推定1270万人の患者がいる角膜内皮機能不全に対して、粘性のある塩化コリン-フルクトースベースの深共晶溶媒（DES）をキャリアとして用いたAAV-Foxo1送達システムを設計した。DES-AAV-Foxo1送達システムは、良好な生体適合性を示し、前房滞留時間を有意に延長し、従来のAAV送達と比較して角膜内皮細胞における導入効率を向上させた。動物実験により、1型糖尿病およびフックス角膜内皮ジストロフィーのマウスモデルにおいて、角膜内皮ポンプ機能を効果的に改善し、内皮機能障害を軽減することが確認された。

α-マンノシドーシスの猫モデルにおいて、全身性AAV遺伝子治療が進行した疾患を持つ動物で評価された。臨床パラメータのいくつかの改善が観察されたが、これらの改善は疾患がそれほど進行していない動物よりも小さかった。治療を受けた動物は未治療の動物と比較して改善したが、ベクター用量を増やしても臨床転帰はさらに改善しなかった。部分的な補正は罹患猫の寿命を延ばし、進行性の変性経過を遅らせたり安定化させたりすることで、患者にとって医学的に有益である可能性がある。

HIV-1ワクチンのキャリアとしてヒト試験で使用されている組換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）ベクターに関する別の研究では、マウスにおいて、HIV-1 gagをコードする遺伝子を発現するrAAVベクターがgag特異的CD8+ T細胞を刺激したが、これらのT細胞は、gagも発現する複製欠損アデノウイルスベクターによる追加免疫後、増殖しなかったことが示された。rAAVベクターによって誘導されたCD8+ T細胞は増殖能が低く、gag刺激に対するIFN-γ産生が低く、免疫抑制分子を上方制御した。増殖能の低下は、抗原をコードするrAAVベクターの持続によって引き起こされ、CD8+ T細胞を抗原のない環境に置くことで回復できる可能性がある。これらのデータは、rAAVベクターが機能的に障害されたT細胞を誘導し、自然感染に対する免疫応答を弱める可能性があることを示唆している。

がん遺伝子治療について、研究者らは悪性腹膜中皮腫の臨床関連モデルにおいて、腫瘍指向性間葉系幹細胞（MSC）をRRVキャリアとして使用することを調査した。脂肪組織、骨髄、臍帯由来のMSCは、中皮腫細胞への有意な遊走を示し、RRV感染および産生を許容した。腹膜播種がんモデルにおいて、MSC/RRV送達は腫瘍内ウイルス伝播を有意に増強し、腹水模倣モデルでは優れた抗腫瘍効果を達成し、強力な腫瘍抑制と生存期間の延長をもたらした。RRVを介した自殺遺伝子治療は、神経膠腫、中皮腫、肺がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫など、さまざまながんに対して有効性が実証されている。