基因治疗新进展：新型递送平台、生产扩张与临床前数据
新型AAV和MSC递送系统在临床前研究中推动基因治疗发展，同时该领域正转向非病毒平台。2022年至2024年，使用率增长42%，每位会员每年支出翻倍。
研究人员报告了基因治疗递送方面的新进展：一种新型 DES-AAV-Foxo1 系统用于角膜内皮功能障碍，以及基于 MSC 的逆转录病毒复制型载体递送用于腹膜间皮瘤。与此同时，该领域正转向脂质纳米颗粒等非病毒平台。根据覆盖美国3亿人的健康数据集趋势，基因治疗的使用率增长了42%，2022年至2024年间每位会员每年（PMPY）支出翻了一番。细胞与基因治疗合同生产市场预计将从2026年的43.1亿美元增长至2031年的90.8亿美元。
每种基因治疗和大多数细胞治疗都依赖病毒载体（通常是AAV或慢病毒）将遗传物质递送到患者细胞中，而载体生产是行业中最紧张的产能瓶颈。Lonza已将其位于休斯顿和瑞士Visp的专用病毒载体设施在2024年和2025年扩大约50%以满足需求。2024年，Novo Holdings以165亿美元收购Catalent，这是CDMO历史上最大的一笔交易，而Thermo Fisher则为其载体生产基础设施投入了20亿美元的四年期资本计划。连同Samsung Biologics和Charles River Laboratories，这五家公司目前占据了全球载体生产收入的绝大部分。
该领域正在经历范式转变，从临床上最成熟的病毒载体转向脂质纳米颗粒（LNP）和细胞外囊泡（EV）等非病毒系统，因为这些系统具有广泛可调的生化特性和更好的安全性。AAV载体凭借高转导效率和持久表达仍是体内基因递送的临床金标准。然而，其局限性——包括有限的载货容量、免疫原性和遗传毒性风险——界定了下一代系统必须突破的边界。临床试验数据显示，使用病毒载体递送的基因治疗可在一部分患者中引起遗传毒性，特别是可激活癌基因的插入突变。目前虽无LNP基因治疗获批FDA，但许多已进入临床试验。
目前疗法开发者层面仍以肿瘤学为主导，但罕见病基因治疗是其后增长最快的细分领域，这得益于针对以往完全无治疗选择的疾病的监管批准步伐加快。目前市场上已有超过40种基因治疗产品，用于治疗血友病、癌症和各种罕见病。根据《2025年细胞与基因治疗报告：推动医学未来》，仅去年一年就有178个以肿瘤学为重点的候选药物进入后期管线。Medicare对住院CAR-T给药报销约26.9万美元，而药物本身通常超过40万美元，这一差距部分由新技术附加支付弥补。与强生联合开发和推广的CAR-T疗法Carvykti已治疗超过1万名多发性骨髓瘤患者，并将2026年实现公司层面盈利作为目标。
研究人员利用粘性氯化胆碱-果糖基低共熔溶剂（DES）作为载体，设计了一种用于角膜内皮功能障碍的AAV-Foxo1递送系统。据估计，有1270万患者等待角膜移植。与传统AAV递送相比，DES-AAV-Foxo1递送系统表现出良好的生物相容性，显著延长前房保留时间，并提高了角膜内皮细胞的转染效率。动物实验证实，该系统在1型糖尿病和福克斯角膜内皮营养不良小鼠模型中有效改善了角膜内皮泵功能并减轻了内皮功能障碍。
在α-甘露糖苷贮积症猫模型中，研究人员对患有晚期疾病的动物进行了全身AAV基因治疗评估。观察到部分临床参数有所改善，但这些改善不如疾病程度较轻的动物显著。虽然治疗动物的状况优于未治疗动物，但增加载体剂量并未进一步改善临床结局。部分纠正延长了患病猫的寿命，并可能通过减缓或稳定进行性退行性疾病进程而为患者带来医学获益。
另一项关于重组腺相关病毒（rAAV）载体的研究显示，这些载体在人类试验中用作HIV-1疫苗的载体。在小鼠中，表达HIV-1 gag基因的rAAV载体刺激了gag特异性CD8+ T细胞，但这些T细胞在使用同样表达gag的复制缺陷型腺病毒载体进行加强免疫后未能扩增。rAAV载体诱导的CD8+ T细胞增殖能力差，响应gag刺激时产生的IFN-γ水平低，并上调了免疫抑制分子。增殖能力受损是由表达抗原的rAAV载体持续存在所致，将CD8+ T细胞置于无抗原环境可逆转这一状况。数据表明，rAAV载体诱导功能受损的T细胞，并可能减弱对自然感染的免疫应答。
在癌症基因治疗方面，研究人员在临床相关的恶性腹膜间皮瘤模型中研究了肿瘤归巢间充质干细胞（MSC）作为RRV载体的应用。源自脂肪组织、骨髓和脐带的MSC显示出向间皮瘤细胞显著迁移的能力，并允许RRV感染和生产。在腹膜播散性癌症模型中，MSC/RRV递送显著增强了瘤内病毒传播，在腹水模拟模型中则实现了优异的抗肿瘤疗效，导致强有力的肿瘤抑制和生存期延长。RRV介导的自杀基因治疗已证明对多种癌症有效，包括胶质瘤、间皮瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和骨肉瘤。