Avanços da Terapia Genética: Novas Plataformas de Entrega, Crescimento na Fabricação e Dados Pré-clínicos

Pesquisadores relataram progressos na entrega de terapia genética com um novo sistema DES-AAV-Foxo1 para disfunção endotelial da córnea e entrega baseada em MSC de vetores retrovirais replicantes para mesotelioma peritoneal, enquanto o campo se volta para plataformas não virais, como nanopartículas lipídicas. As taxas de utilização de terapias genéticas cresceram 42%, e os gastos por membro por ano (PMPY) dobraram entre 2022 e 2024, de acordo com tendências em um conjunto de dados de saúde que abrange 300 milhões de pessoas nos EUA. O mercado de fabricação contratada de terapias celulares e gênicas deve expandir de US$ 4,31 bilhões em 2026 para US$ 9,08 bilhões até 2031.

Toda terapia genética e a maioria das terapias celulares dependem de um vetor viral, tipicamente AAV ou lentivírus, para entregar material genético nas células do paciente, e a produção de vetores é a restrição de capacidade mais crítica da indústria. A Lonza expandiu suas instalações dedicadas a vetores virais em Houston e Visp, na Suíça, em aproximadamente 50% em 2024 e 2025 para atender à demanda. Em 2024, a Novo Holdings pagou US$ 16,5 bilhões pela Catalent, o maior negócio da história das CDMOs, enquanto a Thermo Fisher comprometeu um programa de capital separado de US$ 2 bilhões em quatro anos para sua própria infraestrutura de fabricação de vetores. Juntamente com a Samsung Biologics e a Charles River Laboratories, essas cinco empresas agora respondem pela grande maioria da receita global de produção de vetores.

O campo está passando por uma mudança de paradigma, afastando-se dos vetores virais — que são a tecnologia mais madura do ponto de vista clínico — e avançando em direção a sistemas não virais, como nanopartículas lipídicas (LNPs) e vesículas extracelulares (EVs), devido às suas propriedades bioquímicas amplamente ajustáveis e perfis de segurança superiores. Os vetores AAV continuam sendo o padrão clínico para entrega gênica in vivo, graças à sua alta eficiência de transdução e expressão duradoura. No entanto, suas limitações — incluindo capacidade de carga limitada, imunogenicidade e risco genotóxico — definem os limites que os sistemas de próxima geração precisam superar. Dados de ensaios clínicos mostram que terapias genéticas que usam vetores virais para entrega podem causar genotoxicidade, especificamente mutagênese insercional que pode ativar oncogenes, em um subconjunto de pacientes. Embora nenhuma terapia genética baseada em LNP seja atualmente aprovada pela FDA, muitas estão em ensaios clínicos.

A camada de desenvolvedores de terapias continua hoje fortemente focada em oncologia, mas a terapia genética para doenças raras é o segmento que mais cresce atrás dela, impulsionada pelo ritmo crescente de aprovações regulatórias para condições que antes não tinham nenhuma opção de tratamento. Atualmente, há mais de 40 produtos de terapia genética no mercado, tratando condições como hemofilia, câncer e várias doenças raras. De acordo com o Relatório de Terapia Celular e Genética de 2025: Avançando o Futuro da Medicina, 178 candidatos a fármacos focados em oncologia entraram no pipeline de fase avançada apenas no último ano. O Medicare reembolsa cerca de US$ 269.000 pela administração de CAR-T em regime de internação, enquanto o próprio medicamento frequentemente custa mais de US$ 400.000, uma lacuna parcialmente coberta pelos New Technology Add-on Payments. A terapia CAR-T Carvykti, desenvolvida e comercializada com a Johnson & Johnson, tratou mais de 10.000 pacientes com mieloma múltiplo e visa atingir rentabilidade em toda a empresa em 2026.

Os pesquisadores desenvolveram um sistema de entrega AAV-Foxo1 usando um solvente eutético profundo (DES) viscoso à base de cloreto de colina e frutose como carreador para disfunção endotelial da córnea, condição com cerca de 12,7 milhões de pacientes aguardando transplante de córnea. O sistema de entrega DES-AAV-Foxo1 apresentou boa biocompatibilidade, prolongou significativamente a retenção na câmara anterior e aumentou a eficiência de transfecção nas células endoteliais da córnea em comparação à entrega convencional com AAV. Experimentos com animais confirmaram que ele melhorou efetivamente a atividade da bomba endotelial da córnea e mitiga a disfunção endotelial em modelos de camundongos com diabetes mellitus tipo 1 e distrofia endotelial de Fuchs.

Em um modelo felino de alfa-manosidose, a terapia genética sistêmica com AAV foi avaliada em animais com doença avançada. Algumas melhoras nos parâmetros clínicos foram observadas, porém essas melhoras foram menores do que em animais com doença menos avançada. Embora os animais tratados tenham melhorado em comparação aos não tratados, o aumento da dose do vetor não melhorou ainda mais os desfechos clínicos. A correção parcial prolongou a sobrevida dos gatos doentes e pode ser clinicamente benéfica para os pacientes ao desacelerar ou estabilizar o curso degenerativo progressivo da doença.

Uma pesquisa separada sobre vetores de vírus adeno-associado recombinante (rAAV) usados em ensaios humanos como carreadores de vacinas contra o HIV-1 mostrou que, em camundongos, vetores rAAV que expressam o gene que codifica o gag do HIV-1 estimularam células T CD8+ específicas para gag, mas essas células T não conseguiram se expandir após uma imunização de reforço com um vetor adenoviral defectivo para replicação que também expressa gag. As células T CD8+ induzidas pelo vetor rAAV proliferaram mal, produziram baixos níveis de IFN-γ em resposta à estimulação com gag e aumentaram a expressão de moléculas imunoinibitórias. A capacidade proliferativa prejudicada foi causada pela persistência dos vetores rAAV que codificam o antígeno e pôde ser revertida colocando as células T CD8+ em um ambiente livre de antígeno. Os dados sugerem que vetores rAAV induzem células T funcionalmente comprometidas e podem atenuar a resposta imune a uma infecção natural.

Para a terapia genética do câncer, os pesquisadores investigaram o uso de células-tronco mesenquimais (MSCs) com tropismo tumoral como carreadoras de RRV em um modelo clinicamente relevante de mesotelioma peritoneal maligno. MSCs derivadas de tecido adiposo, medula óssea e cordão umbilical demonstraram migração significativa em direção às células de mesotelioma e foram permissivas à infecção e produção de RRV. Em modelos de câncer disseminado no peritônio, a entrega MSC/RRV aumentou significativamente a transmissão viral intratumoral e, em modelos que mimetizam ascite, alcançou eficácia antitumoral superior, resultando em supressão tumoral robusta e sobrevida prolongada. A terapia gênica suicida mediada por RRV demonstrou eficácia contra uma variedade de cânceres, incluindo glioma, mesotelioma, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de ovário e osteossarcoma.