Fortschritte in der Gentherapie: Neue Verabreichungsplattformen, Produktionswachstum und präklinische Daten
Neuartige AAV- und MSC-basierte Verabreichungssysteme bringen die Gentherapie in präklinischen Studien voran, während sich das Feld hin zu nicht-viralen Plattformen bewegt. Die Nutzungsraten stiegen von 2022 bis 2024 um 42 %, und die Ausgaben pro Mitglied und Jahr verdoppelten sich.
Forscher berichteten über Fortschritte bei der Verabreichung von Gentherapien mit einem neuartigen DES-AAV-Foxo1-System für Hornhautendotheldysfunktion und MSC-basierter Verabreichung retroviraler replizierender Vektoren bei peritonealen Mesotheliomen, während sich das Feld hin zu nicht-viralen Plattformen wie Lipidnanopartikeln verlagert. Die Nutzungsraten von Gentherapien sind um 42 % gestiegen, und die Ausgaben pro Mitglied und Jahr (PMPY) haben sich von 2022 bis 2024 verdoppelt, wie aus Trends in einem Gesundheitsdatensatz hervorgeht, der 300 Millionen Menschen in den USA abdeckt. Es wird erwartet, dass der Markt für Auftragsfertigung von Zell- und Gentherapien von 4,31 Milliarden US-Dollar im Jahr 2026 auf 9,08 Milliarden US-Dollar bis 2031 wächst.
Jede Gentherapie und die meisten Zelltherapien sind auf einen viralen Vektor angewiesen, in der Regel AAV oder Lentivirus, um genetisches Material in die Zellen eines Patienten zu bringen. Die Vektorproduktion ist dabei der engste Kapazitätsengpass der Branche. Lonza hat seine speziellen Vektorfertigungsanlagen für virale Vektoren in Houston und Visp (Schweiz) in den Jahren 2024 und 2025 um rund 50 Prozent erweitert, um die Nachfrage zu decken. 2024 zahlte Novo Holdings 16,5 Milliarden US-Dollar für Catalent – der größte Deal in der Geschichte der CDMOs. Thermo Fisher stellte derweil ein separates Kapitalprogramm von 2 Milliarden US-Dollar über vier Jahre für die eigene Vektorfertigungsinfrastruktur bereit. Zusammen mit Samsung Biologics und Charles River Laboratories erzielen diese fünf Unternehmen inzwischen den Großteil der weltweiten Umsätze in der Vektorproduktion.
Das Feld erlebt derzeit einen Paradigmenwechsel: Es entfernt sich von viralen Vektoren – der aus klinischer Sicht ausgereiftesten Technologie – und wendet sich nicht-viralen Systemen wie Lipidnanopartikeln (LNPs) und extrazellulären Vesikeln (EVs) zu, die sich durch vielfältig anpassbare biochemische Eigenschaften und ein besseres Sicherheitsprofil auszeichnen. AAV-Vektoren bleiben der klinische Goldstandard für die In-vivo-Gentherapie, dank ihrer hohen Transduktionseffizienz und dauerhaften Expression. Ihre Limitierungen – darunter begrenzte Verpackungskapazität, Immunogenität und genotoxisches Risiko – definieren jedoch die Grenzen, die Systeme der nächsten Generation überwinden müssen. Daten aus klinischen Studien zeigen, dass Gentherapien, die virale Vektoren zur Verabreichung nutzen, bei einer Untergruppe von Patienten Genotoxizität verursachen können, insbesondere Insertionsmutagenese, die Onkogene aktivieren kann. Obwohl derzeit keine LNP-basierten Gentherapien von der FDA zugelassen sind, befinden sich viele in klinischen Studien.
Die Gruppe der Therapieentwickler ist heute noch stark onkologisch ausgerichtet, doch die Gentherapie für seltene Erkrankungen ist das am schnellsten wachsende Segment dahinter – angetrieben durch eine zunehmende Zahl regulatorischer Zulassungen für Erkrankungen, für die es zuvor überhaupt keine Behandlungsoption gab. Derzeit sind mehr als 40 Gentherapieprodukte auf dem Markt, die Erkrankungen wie Hämophilie, Krebs und verschiedene seltene Krankheiten behandeln. Laut dem Bericht „Cell and Gene Therapy Report: Advancing the Future of Medicine“ 2025 sind allein im vergangenen Jahr 178 onkologisch fokussierte Wirkstoffkandidaten in die Spätphasen-Pipeline eingetreten. Medicare erstattet etwa 269.000 US-Dollar für die stationäre CAR-T-Verabreichung, während das Medikament selbst häufig mehr als 400.000 US-Dollar kostet – eine Lücke, die durch die New Technology Add-on Payments teilweise geschlossen wird. Die CAR-T-Therapie Carvykti, entwickelt und vermarktet mit Johnson & Johnson, hat mehr als 10.000 Patienten mit Multiplem Myelom behandelt und strebt 2026 eine unternehmensweite Profitabilität an.
Forscher entwickelten ein AAV-Foxo1-Verabreichungssystem, das ein viskoses tiefeutektisches Lösungsmittel (DES) auf Cholinchlorid-Fruktose-Basis als Träger für die Hornhautendotheldysfunktion nutzt – eine Erkrankung, für die schätzungsweise 12,7 Millionen Patienten auf eine Hornhauttransplantation warten. Das DES-AAV-Foxo1-System zeigte eine gute Biokompatibilität, verlängerte die Verweildauer in der Vorderkammer deutlich und verbesserte die Transfektionseffizienz in Hornhautendothelzellen im Vergleich zur konventionellen AAV-Verabreichung. Tierversuche bestätigten, dass es die Pumpfunktion des Hornhautendothels wirksam verbessert und endotheliale Dysfunktion in Mausmodellen für Typ-1-Diabetes mellitus und Fuchs-Endotheldystrophie der Hornhaut abmildert.
In einem Katzenmodell der Alpha-Mannosidose wurde eine systemische AAV-Gentherapie bei Tieren mit fortgeschrittener Erkrankung evaluiert. Es wurden einige Verbesserungen klinischer Parameter beobachtet, die jedoch geringer ausfielen als bei Tieren mit weniger fortgeschrittener Erkrankung. Obwohl die behandelten Tiere im Vergleich zu unbehandelten Tieren Verbesserungen zeigten, führte eine Erhöhung der Vektordosis nicht zu weiteren Verbesserungen der klinischen Ergebnisse. Die partielle Korrektur verlängerte die Lebensspanne erkrankter Katzen und könnte für Patienten medizinisch von Nutzen sein, indem sie den fortschreitenden degenerativen Krankheitsverlauf verlangsamt oder stabilisiert.
Eine separate Studie zu rekombinanten Adeno-assoziierten Virus-Vektoren (rAAV), die in klinischen Studien als Träger von HIV-1-Impfstoffen eingesetzt werden, zeigte in Mäusen, dass rAAV-Vektoren, die das für HIV-1-gag kodierende Gen exprimieren, gag-spezifische CD8+-T-Zellen stimulierten, diese T-Zellen sich jedoch nach einer Auffrischungsimmunisierung mit einem ebenfalls gag-exprimierenden replikationsdefekten adenoviralen Vektor nicht expandierten. Die durch rAAV-Vektoren induzierten CD8+-T-Zellen proliferierten nur schwach, produzierten geringe Mengen an IFN-γ als Reaktion auf gag-Stimulation und regulierten immunhemmende Moleküle hoch. Die beeinträchtigte Proliferationsfähigkeit wurde durch die Persistenz der antigenkodierenden rAAV-Vektoren verursacht und konnte behoben werden, indem die CD8+-T-Zellen in eine antigenfreie Umgebung gebracht wurden. Die Daten deuten darauf hin, dass rAAV-Vektoren funktionell beeinträchtigte T-Zellen induzieren und die Immunantwort auf eine natürliche Infektion dämpfen könnten.
Für die Krebs-Gentherapie untersuchten Forscher den Einsatz von mesenchymalen Stammzellen (MSCs) mit Tumor-Homing-Eigenschaften als RRV-Träger in einem klinisch relevanten Modell des malignen peritonealen Mesothelioms. MSCs aus Fettgewebe, Knochenmark und Nabelschnur zeigten eine signifikante Migration zu Mesotheliomzellen und waren permissiv für die RRV-Infektion und -Produktion. In Modellen mit peritonealer Disseminierung verbesserte die MSC/RRV-Verabreichung die intratumorale Virusübertragung erheblich, und in Aszites-nachahmenden Modellen erzielte sie eine überlegene Antitumor-Wirksamkeit mit robuster Tumorunterdrückung und verlängertem Überleben. Die RRV-vermittelte Suizid-Gentherapie hat bereits Wirksamkeit gegen verschiedene Krebsarten gezeigt, darunter Gliom, Mesotheliom, Lungenkrebs, Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs und Osteosarkom.