Avances en terapia génica: nuevas plataformas de administración, crecimiento en fabricación y datos preclínicos

Los investigadores informaron avances en la administración de terapia génica con un nuevo sistema DES-AAV-Foxo1 para la disfunción endotelial corneal y la administración basada en MSC de vectores retrovirales replicantes para el mesotelioma peritoneal, mientras el campo se orienta hacia plataformas no virales como las nanopartículas lipídicas. Las tasas de utilización de las terapias génicas han crecido un 42%, y el gasto por miembro y año (PMPY) se duplicó de 2022 a 2024, según las tendencias en un conjunto de datos de salud que cubre a 300 millones de personas en EE. UU. Se prevé que el mercado de fabricación por contrato de terapias celulares y génicas se expanda de 4.310 millones de dólares en 2026 a 9.080 millones de dólares en 2031.

Toda terapia génica y la mayoría de las terapias celulares dependen de un vector viral, típicamente AAV o lentivirus, para introducir material genético en las células del paciente, y la producción de vectores es la restricción de capacidad más estricta de la industria. Lonza ha ampliado sus instalaciones dedicadas a vectores virales en Houston y Visp (Suiza) en aproximadamente un 50% en 2024 y 2025 para satisfacer la demanda. En 2024, Novo Holdings pagó 16.500 millones de dólares por Catalent, el mayor acuerdo en la historia de las CDMO, mientras que Thermo Fisher comprometió un programa de capital independiente de 2.000 millones de dólares a cuatro años para su propia infraestructura de fabricación de vectores. Junto con Samsung Biologics y Charles River Laboratories, estas cinco empresas representan ahora la gran mayoría de los ingresos mundiales por producción de vectores.

El campo está experimentando un cambio de paradigma al alejarse de los vectores virales, que son la tecnología más madura desde una perspectiva clínica, y acercarse a sistemas no virales como las nanopartículas lipídicas (LNP) y las vesículas extracelulares (EV), debido a sus propiedades bioquímicas ampliamente ajustables y sus perfiles de seguridad superiores. Los vectores AAV siguen siendo el estándar clínico para la administración génica in vivo, gracias a su alta eficiencia de transducción y expresión duradera. Sin embargo, sus limitaciones —incluida la capacidad de carga limitada, la inmunogenicidad y el riesgo genotóxico— definen los límites que los sistemas de próxima generación deben superar. Los datos de ensayos clínicos muestran que las terapias génicas que utilizan vectores virales para la administración pueden causar genotoxicidad, específicamente mutagénesis insercional que puede activar oncogenes, en un subgrupo de pacientes. Aunque actualmente ninguna terapia génica basada en LNP está aprobada por la FDA, muchas se encuentran en ensayos clínicos.

La capa de desarrolladores de terapias sigue siendo hoy muy centrada en oncología, pero la terapia génica para enfermedades raras es el segmento de más rápido crecimiento detrás de ella, impulsado por un ritmo creciente de aprobaciones regulatorias para afecciones que antes no tenían ninguna opción de tratamiento. Actualmente hay más de 40 productos de terapia génica en el mercado, que tratan afecciones como hemofilia, cáncer y diversas enfermedades raras. Según el Informe de Terapias Celulares y Génicas 2025: Avanzando el Futuro de la Medicina, 178 candidatos a fármacos centrados en oncología entraron en la fase tardía del pipeline en el último año. Medicare reembolsa aproximadamente 269.000 dólares por la administración de CAR-T en pacientes hospitalizados, mientras que el fármaco en sí suele costar más de 400.000 dólares, una brecha parcialmente cubierta por los Pagos Adicionales por Nueva Tecnología. La terapia CAR-T Carvykti, desarrollada y comercializada con Johnson & Johnson, ha tratado a más de 10.000 pacientes con mieloma múltiple y apunta a la rentabilidad en toda la empresa en 2026.

Los investigadores diseñaron un sistema de administración AAV-Foxo1 utilizando un disolvente eutéctico profundo (DES) viscoso a base de cloruro de colina y fructosa como vehículo para la disfunción endotelial corneal, una afección que afecta a un estimado de 12,7 millones de pacientes en espera de trasplante de córnea. El sistema DES-AAV-Foxo1 mostró buena biocompatibilidad, prolongó significativamente la retención en la cámara anterior y mejoró la eficiencia de transfección en células endoteliales corneales en comparación con la administración convencional de AAV. Los experimentos con animales confirmaron que mejora eficazmente la actividad de bomba del endotelio corneal y mitiga la disfunción endotelial en modelos de ratón con diabetes mellitus tipo 1 y distrofia endotelial de Fuchs.

En un modelo felino de alfa-manosidosis, se evaluó la terapia génica sistémica con AAV en animales con enfermedad avanzada. Se observaron algunas mejoras en los parámetros clínicos; sin embargo, estas mejoras fueron menores que en animales con enfermedad menos avanzada. Aunque los animales tratados mejoraron en comparación con los no tratados, aumentar la dosis del vector no mejoró aún más los resultados clínicos. La corrección parcial prolongó la vida de los gatos enfermos y puede ser médicamente beneficiosa para los pacientes al ralentizar o estabilizar el curso degenerativo progresivo de la enfermedad.

Una investigación separada sobre vectores de virus adenoasociados recombinantes (rAAV) utilizados en ensayos humanos como portadores de vacunas contra el VIH-1 mostró que, en ratones, los vectores rAAV que expresan el gen que codifica la gag del VIH-1 estimularon células T CD8+ específicas de gag, pero estas células T no lograron expandirse después de una inmunización de refuerzo con un vector adenoviral defectuoso para la replicación que también expresaba gag. Las células T CD8+ inducidas por el vector rAAV proliferaron deficientemente, produjeron niveles bajos de IFN-γ en respuesta a la estimulación con gag y regularon al alza moléculas inmunoinhibidoras. La capacidad proliferativa deteriorada fue causada por la persistencia de los vectores rAAV que codifican el antígeno y pudo revertirse colocando las células T CD8+ en un ambiente libre de antígeno. Los datos sugieren que los vectores rAAV inducen células T funcionalmente deterioradas y podrían atenuar la respuesta inmunitaria a una infección natural.

Para la terapia génica del cáncer, los investigadores investigaron el uso de células madre mesenquimales (MSC) con tropismo tumoral como portadoras de RRV en un modelo clínicamente relevante de mesotelioma peritoneal maligno. Las MSC derivadas de tejido adiposo, médula ósea y cordón umbilical demostraron una migración significativa hacia las células de mesotelioma y fueron permisivas a la infección y producción de RRV. En modelos de cáncer diseminado peritoneal, la administración de MSC/RRV mejoró significativamente la transmisión viral intratumoral, y en modelos que simulan ascitis logró una eficacia antitumoral superior, lo que resultó en una supresión tumoral robusta y una supervivencia prolongada. La terapia génica suicida mediada por RRV ha demostrado eficacia contra una variedad de cánceres, incluidos glioma, mesotelioma, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de ovario y osteosarcoma.