Les études structurales mettent en lumière de nouvelles voies de modulation allostérique des GPCR
Des études récentes ont décrit les états structuraux du GHRHR humain ainsi que des modulateurs exoframe des GPCR conçus de novo ciblant le récepteur dopaminergique D1. Ces travaux ouvrent de nouvelles approches pour la modulation allostérique des GPCR et le développement de thérapies de précision.
Les progrès de la modulation allostérique des GPCR ouvrent de nouvelles voies structurelles et fonctionnelles pour la découverte de médicaments. Des études récentes ont cartographié le paysage structural du récepteur de l’hormone de libération de l’hormone de croissance (GHRHR) humain dans plusieurs états fonctionnels et décrit les modulateurs exoframe des GPCR (GEMs), des protéines conçues de novo qui ciblent spécifiquement le domaine transmembranaire des GPCR.
Les recherches sur le GHRHR ont offert un aperçu d’un récepteur couplé aux protéines G de classe B1 essentiel à la croissance et au métabolisme. L’étude a utilisé la cryomicroscopie électronique à haute résolution et des simulations de dynamique moléculaire pour cartographier le paysage structural du récepteur dans plusieurs états fonctionnels, et a réussi à résoudre les structures du récepteur à l’état actif sans ligand, à l’état lié à un petit agoniste allostérique (PCO371), et à l’état inactif lié à un antagoniste peptidique (MIA-602).
Une innovation majeure a été la découverte de la manière dont PCO371, un agoniste allostérique, se lie à un site intracellulaire unique. Contrairement aux agonistes traditionnels, qui déclenchent une réorganisation depuis le côté extracellulaire, PCO371 stabilise l’interface active de l’intérieur, fournissant une base structurale à la signalisation biaisée. Il a été constaté que l’antagoniste MIA-602 verrouille le récepteur dans une conformation inactive en immobilisant un motif HETY conservé, empêchant ainsi effectivement les mouvements structuraux nécessaires au couplage à la protéine G.
Dans une étude distincte, des chercheurs ont développé des GEMs, des protéines conçues de novo qui ciblent spécifiquement le domaine transmembranaire des GPCR. En utilisant une approche de conception de type hallucination avec trois amorces structurales stratégiques, ils ont choisi le récepteur dopaminergique D1 comme modèle prototypique et ont étudié de manière systématique quatre GEMs.
Les études structurales et les essais fonctionnels ont montré que ces GEMs se lient aux domaines transmembranaires et agissent comme divers modulateurs allostériques, notamment un modulateur allostérique positif agoniste, un modulateur allostérique négatif et un modulateur allostérique biaisé. Le GEM ago-PAM rétablit l’activité de divers mutants du récepteur D1 avec perte de fonction, ce qui suggère une cible thérapeutique prometteuse pour les troubles liés aux GPCR.
L’étude sur le GHRHR indique que ces résultats fournissent un modèle à l’échelle atomique de ces états « actifs » et « inactifs » et ouvrent la voie à la conception de thérapies de précision, notamment d’agonistes hautement sélectifs pour traiter le déficit en hormone de croissance et le nanisme, ou d’antagonistes puissants pour lutter contre les tumeurs hormono-dépendantes et l’acromégalie. L’étude sur les GEMs indique que ces travaux introduisent de nouveaux agents de modulation allostérique des GPCR et mettent en évidence le potentiel des approches fondées sur l’apprentissage profond pour la conception de protéines membranaires orientées vers une fonction.