结构研究揭示GPCR别构调节新路径

推进GPCR别构调节的研究进展，正为药物发现提供新的结构和功能路径。近期研究绘制了人类生长激素释放激素受体（GHRHR）在多种功能状态下的结构图谱，并描述了GPCR外框调节剂（GEMs）——这是一类从头设计、可特异性靶向GPCR跨膜结构域的蛋白质。

针对GHRHR的研究展示了一种对生长和代谢至关重要的B1类G蛋白偶联受体。该研究利用高分辨率冷冻电子显微镜和分子动力学模拟，绘制了该受体在多种功能状态下的结构图谱，并成功解析了受体在无配体活化状态、与小分子别构激动剂（PCO371）结合状态，以及与肽类拮抗剂（MIA-602）结合的失活状态下的结构。

其中一项关键创新，是揭示了别构激动剂PCO371如何结合于一个独特的细胞内位点。与传统激动剂从细胞外侧触发构象重组不同，PCO371从内部稳定活化界面，从而为偏向性信号传导提供了结构基础。研究发现，拮抗剂MIA-602通过固定一个保守的HETY基序，将受体锁定在失活构象中，从而有效阻止G蛋白结合所需的结构运动。

在另一项研究中，研究人员开发了GEMs，即从头设计、可特异性靶向GPCR跨膜结构域的蛋白质。研究团队采用一种类似“幻觉”的设计方法，并结合3个战略性结构提示，选择多巴胺D1受体作为原型模型，对4种GEM进行了系统研究。

结构研究和功能测定显示，这些GEM可与跨膜结构域结合，并发挥多种别构调节作用，包括激动剂-正别构调节剂、负别构调节剂以及偏向性别构调节剂。其中，ago-PAM GEM可恢复多种D1受体功能缺失突变体的活性，提示其有望成为GPCR相关疾病的治疗靶点。

GHRHR研究指出，这些发现为受体“开启”和“关闭”状态提供了原子水平模板，并为精准治疗药物设计铺平了道路，包括开发高选择性激动剂以治疗生长激素缺乏症和侏儒症，或开发强效拮抗剂以对抗激素依赖性肿瘤和肢端肥大症。GEM研究则表示，这项工作引入了用于GPCR别构调节的新型制剂，并凸显了基于深度学习的方法在功能导向型膜蛋白设计中的潜力。