Strukturstudien zeigen neue Wege für die allosterische GPCR-Modulation
Jüngste Studien beschrieben die strukturellen Zustände des menschlichen GHRHR sowie de novo entworfene GPCR exoframe modulators (GEMs), die auf den dopamine D1 receptor abzielen. Die Ergebnisse skizzieren neue Ansätze für die allosterische GPCR-Modulation und für präzisionsmedizinische Therapeutika.
Fortschritte bei der allosterischen GPCR-Modulation eröffnen neue strukturelle und funktionelle Wege für die Arzneimittelentwicklung. Jüngste Studien kartierten die strukturelle Landschaft des menschlichen Growth Hormone-Releasing Hormone Receptor (GHRHR) über mehrere funktionelle Zustände hinweg und beschrieben GPCR exoframe modulators (GEMs), de novo entworfene Proteine, die gezielt auf die Transmembrandomäne von GPCRs abzielen.
Die Forschung zu GHRHR bot einen Einblick in einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor der Klasse B1, der für Wachstum und Stoffwechsel von zentraler Bedeutung ist. Die Studie nutzte hochauflösende kryogene Elektronenmikroskopie und Molekulardynamik-Simulationen, um die strukturelle Landschaft des Rezeptors über mehrere funktionelle Zustände hinweg zu kartieren, und klärte erfolgreich die Strukturen des Rezeptors in seinem ligandfreien aktiven Zustand, in seinem an einen niedermolekularen allosterischen Agonisten (PCO371) gebundenen Zustand sowie in seinem an einen peptidischen Antagonisten (MIA-602) gebundenen inaktiven Zustand auf.
Eine zentrale Innovation war die Entdeckung, wie PCO371 als allosterischer Agonist an eine einzigartige intrazelluläre Stelle bindet. Im Gegensatz zu herkömmlichen Agonisten, die eine Reorganisation von der extrazellulären Seite aus auslösen, stabilisiert PCO371 die aktive Grenzfläche von innen heraus und liefert damit eine strukturelle Grundlage für biased signaling. Es wurde festgestellt, dass der Antagonist MIA-602 den Rezeptor in einer inaktiven Konformation fixiert, indem er ein konserviertes HETY-Motiv festhält und dadurch die für die Kopplung an G-Proteine erforderlichen strukturellen Bewegungen wirksam verhindert.
In einer separaten Studie entwickelten Forschende GEMs, de novo entworfene Proteine, die gezielt auf die Transmembrandomäne von GPCRs abzielen. Mithilfe eines halluzinationsähnlichen Designansatzes mit drei strategischen strukturellen Vorgaben wählten sie den dopamine D1 receptor als prototypisches Modell aus und untersuchten systematisch vier GEMs.
Strukturstudien und funktionelle Tests zeigten, dass diese GEMs an die Transmembrandomänen binden und als unterschiedliche allosterische Modulatoren fungieren, darunter agonist-positive allosteric modulator, negative allosteric modulator und biased allosteric modulator. Das ago-PAM GEM stellt die Aktivität verschiedener Loss-of-Function-Mutanten des D1-Rezeptors wieder her, was auf ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für GPCR-assoziierte Erkrankungen hindeutet.
Die GHRHR-Studie erklärte, dass die Ergebnisse eine Vorlage dieser „An“- und „Aus“-Zustände auf atomarer Ebene liefern und den Weg für die Entwicklung präziser Therapeutika ebnen, darunter hochselektive Agonisten zur Behandlung von Wachstumshormonmangel und Zwergwuchs oder potente Antagonisten zur Bekämpfung hormonabhängiger Tumoren und Akromegalie. Die GEM-Studie erklärte, dass die Arbeit Wirkstoffe für die allosterische GPCR-Modulation einführt und das Potenzial tiefenlern-basierter Ansätze für das Design funktionsorientierter Membranproteine hervorhebt.